Phối hợp pembrolizumab, bevacizumab và cyclophosphamide đường uống theo phác đồ metronomic cho ung thư buồng trứng kháng platin đã trải qua nhiều đợt điều trị trước đó

Điểm nhấn

• Phối hợp pembrolizumab, bevacizumab và cyclophosphamide metronomic đường uống cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan thấp, chỉ 7,5% ở bệnh nhân ung thư buồng trứng kháng platinum đã điều trị trước nhiều lần.
• Tỷ lệ kiểm soát bệnh đạt 60% và tỷ lệ lợi ích lâm sàng đạt 30% tại thời điểm 24 tuần gợi ý khả năng ổn định bệnh, mặc dù mức độ thu nhỏ khối u còn hạn chế.
• Thời gian sống không tiến triển trung vị là 3,3 tháng và thời gian sống toàn bộ trung vị là 7,8 tháng, phản ánh tính chất xâm lấn mạnh của nhóm bệnh ung thư rất kháng trị này.
• Khả năng dung nạp nhìn chung chấp nhận được: hai phần ba bệnh nhân gặp biến cố bất lợi, nhưng chỉ 12,5% phải ngừng điều trị do độc tính.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư buồng trứng vẫn là một trong những ung thư phụ khoa gây tử vong nhiều nhất trên toàn thế giới, trong đó ung thư biểu mô thanh dịch độ cao là тип mô học phổ biến nhất và có tính xâm lấn mạnh nhất. Mặc dù ban đầu đáp ứng với hóa trị dựa trên platinum, khoảng 20–30% bệnh nhân sẽ phát triển bệnh kháng platinum hoặc không còn đáp ứng, được định nghĩa là bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng kể từ khi điều trị bằng platinum. Nhóm bệnh nhân này có rất ít lựa chọn điều trị và tiên lượng xấu, cho thấy nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị hiệu quả.

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab, vốn chặn dẫn truyền tín hiệu PD-1 để tăng cường miễn dịch chống u, đã cho thấy hiệu quả ở một số ung thư đặc rắn nhưng chỉ có tác dụng khiêm tốn hoặc thay đổi ở ung thư buồng trứng. Bevacizumab, một kháng thể kháng VEGF, đã được chứng minh có lợi ích trong ung thư buồng trứng thông qua ức chế tân sinh mạch. Việc phối hợp các tác nhân này với cyclophosphamide metronomic đường uống—một phác đồ hóa trị dùng liều thấp, lặp lại thường xuyên nhằm ức chế tân sinh mạch của khối u và điều hòa đáp ứng miễn dịch—được đề xuất có thể làm tăng hiệu quả điều trị ở ung thư buồng trứng kháng platinum.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm này đánh giá hiệu quả lâm sàng và độ an toàn trong thực hành thực tế của pembrolizumab phối hợp với bevacizumab và cyclophosphamide metronomic đường uống ở 40 bệnh nhân được điều trị từ tháng 1 năm 2019 đến tháng 4 năm 2025. Các bệnh nhân đủ điều kiện mắc ung thư biểu mô buồng trứng, vòi trứng hoặc phúc mạc nguyên phát kiểu biểu mô kháng platinum hoặc không còn đáp ứng, và đã điều trị trước nhiều lần với số liệu pháp toàn thân trung bình là 3,6 phác đồ.

Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate, ORR) được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ kiểm soát bệnh (disease control rate, DCR: tổng của đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh ổn định), tỷ lệ lợi ích lâm sàng (clinical benefit rate, CBR) tại 24 tuần, thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS), thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS) và tỷ lệ ngừng điều trị do độc tính.

Kết quả chính

Đoàn hệ có tuổi trung vị là 65 tuổi và phần lớn là thể mô học thanh dịch độ cao (75,6%). Điều trị đạt ORR là 7,5%, với chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có thu nhỏ khối u đo lường được. Tuy nhiên, 52,5% đạt bệnh ổn định, đưa DCR lên 60%. Điều này cho thấy mặc dù các đáp ứng khối u sâu là hiếm gặp, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đã đạt ổn định bệnh, có thể có ý nghĩa lâm sàng trong bối cảnh bệnh kháng trị.

CBR tại 24 tuần là 30%, cho thấy gần một phần ba bệnh nhân duy trì được kiểm soát bệnh sau hơn 6 tháng. PFS trung vị là 3,3 tháng (không báo cáo khoảng tin cậy 95%), và OS trung vị là 7,8 tháng, phù hợp với kỳ vọng ở ung thư buồng trứng kháng platinum giai đoạn tiến xa.

Phân tích độ an toàn cho thấy khoảng hai phần ba bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi thường liên quan đến liệu pháp miễn dịch, điều trị kháng sinh mạch máu hoặc hóa trị liều thấp. Việc ngừng điều trị do độc tính xảy ra ở 12,5% bệnh nhân, phản ánh khả năng dung nạp chấp nhận được trong bối cảnh quần thể đã điều trị trước nhiều lần và phác đồ phối hợp.

Bình luận của chuyên gia

Các kết quả này nhấn mạnh thách thức trong điều trị ung thư buồng trứng kháng platinum, một quần thể có rất ít đột phá điều trị. ORR thấp phù hợp với các thử nghiệm khác của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong bệnh này, trong đó đáp ứng thu nhỏ khối u có ý nghĩa là hiếm gặp. Tỷ lệ bệnh ổn định tương đối cao và lợi ích khiêm tốn về PFS có thể phản ánh một mức độ kiểm soát bệnh nhất định do tác dụng kháng tân sinh mạch và điều hòa miễn dịch của phác đồ phối hợp.

Do vi môi trường khối u dị biệt và tính sinh miễn dịch thấp trong ung thư buồng trứng, có khả năng chỉ một phân nhóm bệnh nhân thu được lợi ích đáng kể từ phối hợp này. Việc lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học có thể cải thiện kết cục trong các nghiên cứu tương lai.

Đáng chú ý, các phác đồ mới được FDA phê duyệt, bao gồm chất ức chế PARP và conjugate thuốc–kháng thể (antibody-drug conjugates), đã mở rộng kho vũ khí điều trị cho ung thư buồng trứng kháng platinum. Vì vậy, vai trò của pembrolizumab phối hợp bevacizumab và cyclophosphamide đường uống có khả năng chỉ giới hạn ở những bệnh nhân không có chỉ định hoặc đã thất bại với các liệu pháp chuẩn này.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu, bối cảnh đơn trung tâm, cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm đối chứng. Các thử nghiệm tiền cứu ngẫu nhiên vẫn cần thiết để xác định chắc chắn hiệu quả và lựa chọn bệnh nhân tối ưu cho phối hợp này.

Kết luận

Trong đoàn hệ thực hành thực tế gồm các bệnh nhân ung thư buồng trứng kháng platinum đã điều trị trước nhiều lần, phối hợp pembrolizumab, bevacizumab và cyclophosphamide metronomic đường uống cho thấy đáp ứng khối u khách quan còn hạn chế nhưng có sự ổn định bệnh có ý nghĩa ở một phân nhóm đáng kể. Phác đồ này nhìn chung được dung nạp tốt, với độc tính ở mức có thể kiểm soát.

Trong bối cảnh các tác nhân mới được FDA phê duyệt cho ung thư buồng trứng kháng platinum, giá trị lâm sàng của phác đồ này có thể chỉ phù hợp cho một số bệnh nhân được chọn lọc, không đủ điều kiện hoặc đã tiến triển sau các liệu pháp chuẩn có bằng chứng từ thử nghiệm ngẫu nhiên. Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào dấu ấn sinh học dự đoán và tích hợp vào các thuật toán điều trị đang phát triển nhằm tối ưu hóa kết cục ở bệnh cảnh khó khăn này.

Tài liệu tham khảo

Smith G, Petty A, Krivanek K, Rose PG. Real-world clinical efficacy of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in heavily pretreated platinum-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2026 Oct 1;214:22-26. doi: 10.1016/j.ygyno.2026.09.017. Epub ahead of print. PMID: 42822082.