巨噬细胞不能太贪“锌”！锌蓄积驱动脂肪肝

脂肪肝，全球超10亿人的沉默杀手。高糖高脂、胰岛素抵抗是常见病因，但微量元素锌的异常分布，竟是驱动脂肪肝进展的推手。2026年8月，浙江大学王福俤和闵军霞团队在STTT 期刊发表题为Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression的研究论文，首次提出巨噬细胞锌滞留（macrophage zinc trapping）概念，为MASLD的诊疗打开新窗口。

研究团队在MASLD人群队列中发现一个矛盾现象：患者血清锌水平与疾病严重程度显著负相关。病情越重，血锌越低；但肝脏巨噬细胞内却出现异常锌积累。这不是单纯的缺锌，而是细胞特异性锌稳态失衡。王福俤团队将其命名为巨噬细胞锌滞留，突破系统性缺锌的认知框架。血清锌检测简便、成本低，有望成为评估MASLD进展的新型生物标志物。

ZnT1缺失小鼠模型。团队构建巨噬细胞特异性Slc30a1（ZnT1）敲除小鼠，精准模拟人类MASLD中锌蓄积表型。敲除小鼠出现典型肝脂肪变性加重、炎症浸润增强、纤维化恶化。遗传学证据确凿证明：巨噬细胞锌异常滞留是驱动MASLD进展的独立致病因素。

机制上，锌蓄积激活IRE1α-XBP1s内质网应激通路，从两个维度协同促病。通路一是促进IL-1β分泌，重塑肝细胞脂质代谢，推动脂合成、抑制脂氧化；通路二脂肪酸转流（fatty acid transflux），锌负载巨噬细胞直接向肝细胞转运脂肪酸，形成免疫细胞到实质细胞的代谢串扰。这是该现象首次在生物学研究中被报道，通俗地说：巨噬细胞在偷偷"喂"肝细胞吃脂肪。IRE1α-XBP1s作为中央枢纽，调控炎症与代谢串扰。

转化上，团队进一步验证靶向干预可行性：IRE1α-XBP1s抑制剂（4μ8C、STF-083010）和抗IL-1β抗体均显著逆转动物模型脂肪变性与炎症。诊断上，血清锌有望成新型标志物；治疗上，抗IL-1β抗体已获批多种炎症疾病，老药新用至MASLD转化潜力巨大；理念上，从缺锌补锌跃迁至靶向锌分布异常，具有范式意义。

王福俤团队以巨噬细胞锌滞留为核心，串联临床观察、遗传验证、机制解析与治疗探索，构建了完整的证据链。作为Zincology的倡导者，团队再次证明，微量元素稳态精细调控，远非缺了补、多了排那么简单。细胞层面的分布异常、跨细胞的代谢串扰，才是决定疾病走向的关键。

参考文献

Zhou J, Wang X, Liu WY, Yu Y, Wang S, Yao Z, Song Z, Shi W, Zheng W, Xie E, Yang Y, Sun S, Wu X, Phatthalung PN, Lian LY, Min J, Wang F. Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression. Signal Transduct Target Ther. 2026 Aug 25;11(1):344. doi: 10.1038/s41392-026-02816-z. PMID: 42637722; PMCID: PMC13503898.