基于zanidatamab的三联疗法重新定义HER2阳性胃癌生存预期：1b/2期研究的见解

亮点

前所未有的生存数据

zanidatamab、tislelizumab和CAPOX化疗的联合治疗达到了32.4个月的中位总生存期（mOS），这是在一线治疗HER2阳性的晚期胃癌中的一个重要里程碑。

稳健的缓解率

研究者评估的确认客观缓解率（cORR）达到了75.8%，中位缓解持续时间（mDoR）接近两年（23.3个月）。

可管理的安全性

尽管治疗相关的不良事件较为频繁，特别是腹泻，但大多数可以通过标准的支持性护理进行管理，支持了这种强化三联疗法的可行性。

引言：HER2阳性胃癌的范式转变

胃癌和胃食管交界腺癌（GC/GEJC）仍然是全球健康挑战，其特征是高死亡率和晚期有限的治疗选择。大约15%至20%的这些肿瘤过度表达人表皮生长因子受体2（HER2），这是一种已知的致癌驱动因素。十多年以来，HER2阳性（HER2+）晚期疾病的治疗标准仅限于曲妥珠单抗和化疗的联合使用，这基于具有里程碑意义的ToGA试验。

近年来，随着KEYNOTE-811研究的结果，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗已被整合到这一领域。然而，仍迫切需要更有效的HER2靶向药物，以克服耐药机制并提供更持久的临床益处。这时，zanidatamab登场了，这是一种新型的人源化双特异性（双位点）抗体，靶向HER2蛋白的两个非重叠表位。

zanidatamab：一种新的双位点HER2抑制方法

与仅结合HER2受体近膜域（ECD4）的曲妥珠单抗不同，zanidatamab被设计为同时结合ECD4和二聚化域（ECD2）。这种双重结合或双位点靶向诱导了几种独特的机制：

1. 受体聚集增强：通过交叉连接HER2受体，zanidatamab促进了细胞表面大受体-抗体复合物的形成。
2. 受体内吞增加：这些复合物被细胞更有效地内吞和降解，导致HER2信号传导的更深刻下调。
3. 强效效应功能：该抗体旨在增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），招募患者的免疫系统来摧毁肿瘤细胞。

通过将这种强效的HER2靶向药物与tislelizumab（一种抗PD-1单克隆抗体）和标准化疗（CAPOX）联合使用，研究人员旨在利用协同途径最大化肿瘤控制。

试验架构：NCT04276493研究设计

这项1b/2期多中心研究评估了该联合治疗在未经治疗的HER2+ GC/GEJC患者中的安全性、耐受性和有效性。研究分为两组，以探索不同的zanidatamab剂量策略：

患者人群

经组织学确诊的不可切除、局部晚期或转移性HER2+ GC/GEJC成年患者。所有患者ECOG体能状态为0或1，并且未接受过晚期疾病的既往系统治疗。

干预和剂量

患者每21天接受一次治疗（Q3W）：
– A组：zanidatamab 30 mg/kg 静脉注射。
– B组：zanidatamab 1800 mg（体重<70 kg）或2400 mg（体重≥70 kg）静脉注射。
– 两组：tislelizumab 200 mg 静脉注射加上标准CAPOX（卡培他滨1000 mg/m² 口服每日两次，第1-14天；奥沙利铂130 mg/m² 静脉注射，第1天）。

终点

主要终点是研究者评估的cORR（根据RECIST v1.1）和不良事件（AEs）的频率/严重程度。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和药代动力学（PK）。

临床疗效：深度且持久的反应

截至2023年12月的数据截止日期，33名患者可评估疗效。结果显示高水平的临床活性，与历史对照相比表现良好。

客观反应和持久性

确认的客观缓解率（cORR）为75.8%，表明四分之三的患者经历了显著的肿瘤负担减少。或许更令人印象深刻的是这些反应的持久性。中位DoR为23.3个月，表明一旦达到反应，通常可以维持近两年。

生存结果

中位PFS记录为16.7个月。最值得注意的是，中位OS达到了32.4个月。在晚期胃癌的历史背景下，使用曲妥珠单抗为基础的方案，中位生存期通常徘徊在12至16个月左右，这些数据代表了延长HER2+疾病患者生命的实质性进步。

安全性分析：导航毒性景观

用双特异性抗体、PD-1抑制剂和双药化疗强化治疗自然引发了对毒性的担忧。本研究观察到的安全性概况总体上与各成分的已知效果一致。

常见不良事件

最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）为：
– 腹泻（100%）
– 恶心（63.6%）
– 食欲下降（48.5%）

严重毒性

66.7%的患者发生3级或更高TRAEs。腹泻是最常见的高分级事件，影响了27.3%的队列。虽然腹泻的发生率为100%，但研究人员指出，它通常可以通过预防性或反应性止泻药物和剂量调整进行管理。没有发现新的安全信号，毒性概况并未阻碍该方案的进一步开发。

专家观点：重塑一线标准

将zanidatamab整合到一线治疗中代表了HER2靶向治疗的复杂进化。临床专家认为，zanidatamab的双位点性质可能提供更完整的HER2通路阻断，与曲妥珠单抗相比，可能延迟耐药的发生。此外，与tislelizumab的联合使用可能通过重新激活肿瘤微环境中的T细胞来增强zanidatamab的免疫介导效应，如ADCC。

尽管腹泻的发生率为100%是一个临床关注点，但观察到的生存获益——尤其是OS超过32个月——为许多临床医生和患者提供了有力的权衡。这些结果使zanidatamab成为HER2+ GC领域的高度竞争候选药物，尤其是在该领域朝着更加个性化、多靶点的方法发展时。

结论和未来方向

zanidatamab与tislelizumab和CAPOX联合使用的1b/2期研究在HER2+ GC/GEJC患者中展示了具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性。高缓解率和长期生存结果为正在进行的3期HERIZON-GEA-01试验（NCT05152147）提供了强有力的依据，该试验正在更大规模的随机患者人群中进一步评估这种联合治疗。

如果3期数据证实了这些发现，基于zanidatamab的三联疗法有可能取代当前的标准治疗，为面临这种侵袭性恶性肿瘤的患者带来新的希望。

资金和临床注册

本研究由Zymeworks Inc.和BeiGene, Ltd.资助。该试验在ClinicalTrials.gov上的注册标识为NCT04276493。正在进行的3期确证试验注册为NCT05152147。

参考文献

1. Lee KW, Bai LY, Jung M, et al. Phase 1b/2 Study of Zanidatamab in Combination with Tislelizumab and Chemotherapy in First-Line HER2-Positive Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2025 Dec 1. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-4295.

2. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim results from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2021;398(10311):1595-1606.

3. Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of HER2-expressing solid tumors: results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2022;23(12):1558-1570.