亮点
– 在3期PRIMIS试验中，每日100 mg西洛斐索未能显著降低非肝硬化大导管原发性硬化性胆管炎（PSC）患者在96周时组织学纤维化进展（Ludwig分期增加≥1）的比例。
– 纤维化进展发生在31%的西洛斐索治疗患者中，而安慰剂组为33%（治疗差异−1.4%；95% CI −15.2至12.3；p=0.42）；该研究因无效性提前终止。
– 瘙痒症是最常见的不良事件，并且在西洛斐索组中更频繁，有时更严重。
背景：PSC的未满足需求
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种进行性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内和/或肝外胆管的纤维化闭塞性狭窄。许多患者发展为进行性纤维化、门脉高压，最终形成肝硬化；PSC还与炎症性肠病密切相关，并伴有较高的胆管癌和结直肠肿瘤风险。目前尚无明确改变PSC自然病程的药物疗法。治疗开发主要集中在调节胆汁酸信号传导、炎症和纤维化。
研究设计：PRIMIS 3期试验（概述）
PRIMIS是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期试验，在16个国家的205个研究中心进行（ClinicalTrials.gov NCT03890120）。18-75岁的非肝硬化（Ludwig F0-F3）大导管PSC成人按2:1比例随机分配接受每日一次100 mg西洛斐索或匹配安慰剂治疗96周。随机分组按熊去氧胆酸（UDCA）使用情况和桥接纤维化（F3对F0-F2）进行分层，每个分层的块大小为六。参与者、直接参与试验实施的研究中心人员和结果评估者均对分组设盲。
预定义的主要终点是在第96周时肝纤维化的组织学进展比例，定义为Ludwig分期增加一个或更多。该试验共纳入419名参与者（277名接受西洛斐索，139名接受安慰剂）；416名参与者至少接受了一次给药并被纳入安全性分析。基于160名达到96周的患者的中期无效性分析，该试验因检测到显著治疗益处的条件概率较低（6.8%；无效性边界≤10%）而提前终止。最终主要终点分析包括有基线和第96周配对活检的参与者。
关键发现
主要结果
在有配对活检可供分析的参与者中（133名西洛斐索组，64名安慰剂组），第96周时组织学纤维化进展发生在41名（31%）西洛斐索治疗患者和21名（33%）安慰剂治疗患者中。绝对治疗差异为−1.4%（95% CI −15.2至12.3），比较结果无统计学意义（p=0.42）。因此，在这个非肝硬化PSC人群中，西洛斐索在96周内未能减少组织学纤维化进展的风险。
安全性和耐受性
安全性概况显示，瘙痒症是最常见的不良事件。西洛斐索组中有49%的参与者出现瘙痒症，而安慰剂组为36%；3级或以上瘙痒症的发生率分别为4%和1%。其他常见不良事件包括COVID-19（23%西洛斐索组对19%安慰剂组）和上腹痛（两组均为14%）。严重不良事件发生率在两组之间相似（每组19%）。没有与治疗相关的死亡。总体而言，该试验为西洛斐索和法尼醇X受体（FXR）激动剂提供了宝贵的类别水平的安全性数据。
效应量和临床相关性的解释
观察到的组间差异较小，统计学和临床上均不令人信服。置信区间较宽，涵盖了可能具有临床意义的效果以及危害，反映了早期终止和活检采样不完整导致的精确度有限。鉴于在预设的组织学终点上未发现有利于西洛斐索的信号，该试验不支持每日100 mg西洛斐索作为非肝硬化PSC的抗纤维化治疗，尤其是在96周内通过Ludwig分期变化判断。
专家评论和背景
机制原理：西洛斐索是一种非甾体FXR激动剂。FXR是一种核受体，是胆汁酸稳态的核心，FXR激动剂可以减少胆汁酸合成和肝脏炎症，同时调节代谢和纤维化途径。这些机制为在胆汁淤积性肝病中测试FXR激动剂提供了生物学合理性。
为什么一个经过充分合理化的药物未能影响PSC中的组织学纤维化？有几个因素值得关注：
- 终点选择和时机：Ludwig分期的组织学进展是纤维化的直接测量指标，但受采样变异性和观察者差异的影响。PSC中的纤维化进展可能是局灶性和斑片状的，胆管相关的结构变化可能分布不均。96周可能不足以在非肝硬化人群中检测到一致的分期变化，因为进展可能较慢。
- 功效和早期终止：试验计划中的中期无效性停止减少了可评估的配对活检数量，增加了不确定性并扩大了置信区间。因无效性提前终止阻止了更多事件的累积，这可能有助于澄清小效应。
- 疾病生物学：PSC是一种复杂的胆道疾病，涉及免疫失调、微生物因素和胆管上皮损伤。单一途径的调节（如FXR信号传导）可能不足以单独改变纤维化进展。
- 类别耐受性：瘙痒症是FXR激动剂（如奥贝胆酸）已知的类别效应不良事件，可能限制了胆汁淤积性人群的耐受性和依从性，这些人群本身常经历瘙痒症。
PRIMIS的优势包括其随机、双盲设计；全球多中心招募；按UDCA使用情况和纤维化阶段分层随机化；以及使用组织学终点。该试验还提供了关于西洛斐索在PSC中的重要安全性信息。
局限性包括因早期终止而减少主要分析的样本量，依赖可能有采样误差的配对活检，以及缺乏长期临床终点（如移植、失代偿、胆管癌）。将所有至少接受过一次给药并有基线和第96周活检的参与者纳入主要分析的修正可能增加了解释的复杂性。
实践和未来研究的意义
对于治疗非肝硬化PSC患者的临床医生来说，PRIMIS表明，每日100 mg西洛斐索在96周期间不太可能预防组织学纤维化进展。西洛斐索引起的瘙痒症频率和严重程度增加在考虑耐受性时具有临床相关性。
对于研究人员和赞助者，PRIMIS强调了未来PSC试验的关键考虑因素：
- 终点选择：结合生化标志物（如碱性磷酸酶趋势）、非侵入性纤维化测量（瞬时弹性成像、MR弹性成像）、患者报告结果（瘙痒症）和硬临床终点的复合或替代终点可能提供更稳健的效益评估，特别是在活检采样有问题时。
- 更长时间的随访和更大的事件计数：PSC进展通常较慢；更长时间的试验或专注于高风险亚组的策略可能增加检测到具有临床意义效果的可能性。
- 机制策略：针对互补途径（抗炎、抗纤维化、微生物群调节）的联合方法可能有必要改变疾病进程。
结论
PRIMIS 3期试验未发现证据表明，每日100 mg西洛斐索在96周期间能减少非肝硬化大导管PSC患者的组织学纤维化进展。西洛斐索组的瘙痒症更常见，有时更严重。这些发现不支持西洛斐索用于该人群的纤维化预防，并突显了PSC治疗开发的挑战，包括终点选择、疾病异质性和药物耐受性。未来的研究应优先验证替代终点、更长时间的随访和联合策略，以解决PSC的多因素生物学问题。
资助和试验注册
资助：吉利德科学公司。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT03890120。
参考文献
Trauner M, Levy C, Tanaka A, Goodman Z, Thorburn D, Joshi D, Salminen K, Yimam K, Isayama H, Montano-Loza AJ, Caldwell S, Danta M, Farkkila M, Gallegos-Orozco JF, Gordon SC, Hinrichsen H, Invernizzi P, Vuppalanchi R, Zhu K, Xu J, Liu X, Lu X, Crans G, Bolbolan S, Boyette L, Alani M, Barchuk WT, Watkins TR, Genovese MC, Bowlus CL. 西洛斐索在非肝硬化原发性硬化性胆管炎（PRIMIS）中的应用：一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025年10月28日：S2468-1253(25)00208-0. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00208-0. Epub提前发表。PMID: 41173015。