维生素D联合应用作为肥胖诱导男性生殖功能障碍的保护策略：机制见解和临床意义

亮点

• 维生素D (VD) 联合应用在高脂饮食 (HFD) 模型中有效恢复血清睾酮、FSH 和 LH 水平。
• 机制保护涉及 VDR/RXR 信号通路的上调和血睾屏障 (BTB) 的稳定。
• VD 减轻附睾精子中的线粒体衰退和葡萄糖转运蛋白 (GLUT1) 下调。
• RANK/RANKL/OPG 轴的调节提示代谢健康与睾丸内分泌功能之间的新联系。

背景

肥胖已达到大流行的程度，显著影响全球男性生殖健康。这一趋势的主要驱动因素是高脂饮食 (HFD) 的摄入，它诱导了一种以氧化应激、激素失衡和局部组织炎症为特征的“糖尿病环境”。在男性生育能力方面，肥胖与少精症、弱精症和类固醇生成紊乱有关。

虽然肥胖对下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴的有害影响已有充分记录，但通过微量营养素干预来减轻这些结果的潜力是一个新兴的临床研究领域。维生素D (VD) 传统上以其在钙稳态中的作用而闻名，现在越来越多地被视为生殖功能的强效调节剂。最近的人群研究，如瑞典马尔默饮食和癌症队列分析（《柳叶刀·行星健康》2027），强调了在现代饮食框架内维持营养充足度——包括维生素D——的复杂性。尽管其生理重要性，维生素D 在肥胖发展过程中保护睾丸结构和精子质量的具体机制仍有待完全阐明。

关键内容

激素恢复和类固醇生成途径

近期的纵向证据和临床前模型表明，HFD 诱导的肥胖抑制 HPG 轴，导致性腺功能减退。Tan 等人（2026）的一项关键研究显示，在 HFD 中联合应用维生素D 的 ICR 小鼠的血清睾酮、卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 显著升高，与未补充 VD 的肥胖小鼠相比。

这种激素恢复得到了关键类固醇生成蛋白表达上调的支持。维生素D 似乎刺激了类固醇生成急性调节蛋白 (StAR)、CYP11A1、3β-HSD、17β-HSD 和 CYP17A1 的表达。这些酶对于胆固醇在间质细胞中转化为活性雄激素至关重要。值得注意的是，该研究发现 VD 对睾丸芳香化酶的影响不显著，表明其主要作用在于促进雄激素生成，而不是调节睾丸内的雌激素转化。

血睾屏障 (BTB) 和精子发生

肥胖最深远的影响之一是血睾屏障 (BTB) 的结构降解。BTB 对于为发育中的生精细胞创造免疫特权环境至关重要。肥胖引起的炎症通常导致连接蛋白的下调，破坏这一屏障。

证据显示，VD 联合应用保留了关键 BTB 蛋白的表达，包括闭合蛋白、闭合带蛋白-2 (ZO-2)、波形蛋白、连接蛋白-43 和 N-钙粘蛋白。此外，VD 维持了生精标记物如 PLZF（未分化精原细胞）、SOX9（支持细胞功能）和 SIRT1（代谢调节）的表达。这些蛋白质的保存确保了生精上皮的维持和在 HFD 引起的代谢压力下的成功精子发生。

分子信号：VDR、RXR 和 RANKL 通路

维生素D 的生物学作用通过维生素D受体 (VDR) 介导，后者与视黄酸受体 (RXR α/β/γ) 形成异二聚体。在 HFD 模型中，VD 联合应用防止了肥胖引起的睾丸 VDR 和 RXR 下调，以及负责局部 VD 激活的酶 CYP27B1 的下调。

最近研究的一个有趣发现是 RANK/RANKL/OPG 系统的调节。该系统传统上与骨重建相关（这是 Romosozumab 治疗骨质疏松症的临床焦点），但也活跃于睾丸中。肥胖通常会上调促炎性的 RANK 和 RANKL，同时下调保护性诱饵受体 OPG。维生素D 干预逆转了这一趋势，提示一种潜在的抗炎机制，保护睾丸生态位免受细胞因子介导的损伤。

精子质量和线粒体功能

在细胞水平上，HFD 饲喂对象的精子往往表现出运动能力和代谢能力下降。血清中维生素D 水平与改善的精子参数呈正相关。机制上，这与线粒体蛋白如 TOMM20、ATPB 和 COX IV 的保存有关，这些蛋白对于 ATP 产生和运动能力至关重要。此外，VD 防止了精子中紧密连接粘附分子-A (JAM-A) 和葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 的丢失，确保了在附睾中运输期间充足的能量底物摄取和结构完整性。

专家评论

Tan 等人（2026）的研究结果代表了我们对“骨骼-性腺-代谢轴”理解的重大进展。尽管数据是临床前的，但对人类临床实践的意义重大。儿科肥胖管理的临床更新（《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》2026）强调了在使用 GLP-1 激动剂等药物干预的同时优先考虑营养的重要性。维生素D 不应仅仅被视为补充剂，而应视为维持男性生殖系统完整性的核心代谢辅因子。

一个有争议的领域仍然是维生素D 干预的最佳剂量和时间。正如 EAT-Lancet 饮食评估（PMID: 41692025）所指出的，对环境友好的饮食模式并不总是能保证特定生理压力（如肥胖）下的微量营养素充足。临床医生应考虑对因不孕就诊的肥胖男性患者常规筛查维生素D 水平，因为缺乏可能会加剧 HFD 对 BTB 和精子线粒体的破坏性影响。

此外，遗传易感性和环境的相互作用——如 HUNT 研究（PMID: 41619756）所强调的——表明具有高多基因风险的代谢疾病个体可能从靶向微量营养素支持中获益最大。VD 在睾丸中稳定 RANKL/OPG 通路也为探索目前用于骨质疏松症（如 RANKL 抑制剂）的药物在生殖适应症中的应用开辟了新的途径，尽管这仍处于假设阶段。

结论

维生素D 联合应用对高脂饮食引起的男性生殖系统的多方面损害提供了强大的保护效果。通过恢复激素平衡、强化血睾屏障和保护精子线粒体功能，维生素D 解决了肥胖诱导的不育的根本原因。未来的临床试验应专注于将这些发现转化为标准化治疗方案，将维生素D 状态纳入肥胖男性的代谢和生殖健康管理标准。

参考文献

• Tan NAS, Giribabu N, Salleh N. 维生素D 联合应用缓解高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中的睾丸和精子功能障碍。J Steroid Biochem Mol Biol. 2026 Mar;257:106910. PMID: 41349872.
• Skeie G 等. EAT-Lancet 饮食的营养充足性：基于瑞典人群的队列研究。Lancet Planet Health. 2027 Feb 9:101416. PMID: 41692025.
• Umapathysivam K 等. 在儿科肥胖管理药物中优先考虑营养。Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Mar;14(3):194-196. PMID: 41713969.
• Nilsen KH 等. 1984-2019 年间 2 型糖尿病的时间变化和遗传易感性（HUNT）：一项纵向、基于人群的研究。Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Mar;14(3):223-232. PMID: 41619756.
• Lewiecki EM. 3 个月的 Romosozumab：一种实用的临床解决方案。Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Mar;14(3):189-190. PMID: 41621429.