乌帕达西替尼在中重度溃疡性结肠炎中的持久缓解和安全性：U-ACTIVATE III期长期扩展中期分析的见解

引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病，以结肠黏膜炎症为特征，导致显著的发病率和生活质量下降。尽管治疗选择有所进步，但许多中重度UC患者仍经历复发性疾病过程，强调了有效且安全的长期治疗需求。乌帕达西替尼（一种Janus激酶抑制剂）已成为诱导和维持UC缓解的有希望的药物。正在进行的III期U-ACTIVATE长期扩展研究评估了乌帕达西替尼在延长治疗期间的疗效持久性和安全性。本文详细分析了3年中期结果，重点关注临床和内镜缓解率及安全性结局。

研究背景和疾病负担

溃疡性结肠炎影响全球数百万人，症状负担显著，包括频繁腹泻、出血、腹痛和全身症状。中度至重度活动性疾病通常需要免疫调节或生物疗法来实现缓解。然而，长期治疗过程中反应丧失和安全性问题仍然具有挑战性，突显了对表现出持续效益和耐受性的药物的临床需求。乌帕达西替尼的口服给药和选择性抑制特性提供了一种机制上新颖的方法，具有快速起效的特点。先前的U-ACHIEVE诱导和维持研究建立了短期至中期的疗效和安全性，促使U-ACTIVATE长期扩展评估超过一年的结局。

研究设计

U-ACTIVATE研究是一项多中心、国际性的正在进行的III期扩展试验，计划总持续时间为288周，涉及43个国家的307个中心。符合条件的16至75岁患者经改良Mayo评分（5-9分）和内镜子评分（2或3分）确认为中度至重度活动性UC。在乌帕达西替尼45 mg诱导8周后获得临床反应的患者进入52周的U-ACHIEVE维持期。完成维持期的患者有资格进入长期扩展（LTE）阶段，继续使用15 mg或30 mg乌帕达西替尼。允许剂量调整：15 mg非缓解者可增加至30 mg，安慰剂组患者可增加至15 mg，30 mg患者继续相同剂量。本中期分析呈现了LTE第48周和第96周的数据。

关键终点包括：
– 根据改良Mayo评分的临床缓解
– 内镜缓解和维持
– 安全性基于治疗出现的不良事件和特殊关注事件

分析采用实际观察方法；剂量转换前不插补缺失数据。

主要发现

从414名符合条件的患者中，369名患者在LTE中接受了乌帕达西替尼治疗：142名接受15 mg，227名接受30 mg。

LTE第48周的临床缓解率分别为15 mg组71%和30 mg组67%；这些比率在第96周略有增加，分别达到76%和74%。在进入LTE时处于临床缓解状态的患者中，维持率在第48周和第96周保持较高且一致（约78-84%）。

观察患者的内镜缓解率在第48周约为46-49%，在第96周保持稳定在45-47%左右。内镜缓解的维持情况良好，约65-76%的患者在此期间维持缓解。

安全性数据来自1027.9患者年的467名患者。治疗出现的不良事件（TEAE）发生率在不同剂量组间相当：15 mg组为238.5次/100患者年，30 mg组为233.4次/100患者年。严重TEAE发生率分别为11.7次/100患者年和12.4次/100患者年。最常见的特殊关注不良事件包括肝功能障碍、淋巴细胞减少、肌酸磷酸激酶升高、严重感染、中性粒细胞减少和带状疱疹。在LTE期间报告了3例与TEAE相关的死亡。

这些发现表明，在中重度UC患者中，乌帕达西替尼长期治疗具有持续的疗效和可控的安全性。

专家评论

U-ACTIVATE LTE中期结果强化了乌帕达西替尼作为中重度UC患者有价值的长期治疗选择的角色。持续的缓解率和稳定的内镜愈合强烈表明持久的黏膜控制，这对于减少复发和住院至关重要。安全性结局总体上与先前研究一致，在延长治疗期间未出现意外的不良信号。

虽然实际观察分析强调了依从患者的治疗效果，但局限性包括潜在的选择偏倚，即留在研究中的患者可能代表那些疾病控制更好和耐受性更好的患者。更长时间的随访和真实世界数据将进一步阐明其风险-收益平衡。

从机制上看，乌帕达西替尼的选择性JAK1抑制可能通过调节UC发病机制中涉及的关键细胞因子信号通路，为其疗效和定制的安全性特征做出贡献。

结论

这项U-ACTIVATE长期扩展研究的中期分析表明，乌帕达西替尼15 mg和30 mg在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中提供了近3年的持续临床和内镜缓解。良好的安全性支持其继续使用，不良事件可控且与先前数据一致。这些发现支持乌帕达西替尼作为一种有效的长期治疗选择，满足UC中持久缓解的未满足需求。正在进行的数据收集将为其在临床实践中的作用和长期患者结局提供信息。

参考文献

Panaccione R, Vermeire S, Danese S, 等. 长期乌帕达西替尼在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性：U-ACTIVATE III期长期扩展研究的中期分析。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(6):507-519. doi:10.1016/S2468-1253(25)00017-2 .

附加指南：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03006068.