亮点
在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中使用同种异体调节性T细胞（Treg）疗法的1期研究为神经免疫学领域带来了几个关键发现：
- 无剂量限制毒性：使用现成的、非HLA匹配的脐带血Treg耐受良好，无需淋巴清除或免疫抑制。
- 显著的功能稳定：在数据完整的参与者中，治疗前的功能下降率（ALSFRS-R）从每月-1.66分降至治疗期间的-0.41分/月。
- 可扩展的治疗模式：与之前的自体Treg试验不同，这种同种异体方法为大规模临床应用提供了可行路径。
背景：ALS中的神经炎症级联反应
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元逐渐丧失。虽然主要病理涉及蛋白质错误折叠和兴奋毒性，但越来越多的证据表明，神经炎症在加速疾病进展中起着关键作用。在ALS的早期阶段，调节性T细胞（Treg）通过抑制促炎小胶质细胞提供神经保护环境。然而，随着疾病的进展，Treg通常变得功能失调或数量减少，导致不受控制的神经毒性炎症。
先前的临床努力集中在自体Treg疗法——提取患者的细胞，在体外扩增后重新输注。尽管前景光明，但自体疗法受到高成本、制造复杂性和患者自身细胞可能已被疾病状态功能损害的限制。Schneider等人最近发表在《NEJM Evidence》上的研究探讨了范式转变：使用“现成的”同种异体Treg，这些Treg来自健康的脐带血。
研究设计：TREG-ALS试验
这项1期、开放标签研究旨在评估冷冻保存的同种异体Treg产品的安全性和初步疗效。该研究招募了6名参与者，中位年龄为48.5岁，基线修订版ALS功能评分量表（ALSFRS-R）评分为31.5。本试验的一个独特之处是没有进行淋巴清除或同时给予白介素-2（IL-2），这通常是细胞疗法中确保细胞存活所必需的，但会引入显著的毒性。
干预方案
参与者每次输注接受1亿个细胞。治疗方案包括每周一次的四次输注（诱导期）和随后每月一次的六次输注（维持期）。主要终点集中在安全性，特别是剂量限制毒性（DLT），如严重的输注反应、细胞因子释放综合征（CRS）或与方案相关的死亡。次要探索性终点包括ALSFRS-R斜率的变化以及血清/血浆神经丝轻链（NfL）和各种炎症细胞因子的监测。
关键发现：安全性和功能结果
研究的主要结果成功达到：整个队列中未观察到剂量限制毒性。尽管细胞具有同种异体性质且缺乏HLA匹配，但没有出现3级或4级细胞因子释放综合征或显著的输注反应。这证实了同种异体Treg在免疫学上具有足够的特权，可以在门诊环境中安全给药而无需激进的预处理。
对疾病进展的影响
初步疗效数据尤为引人注目。在完成足够随访的四名参与者中，ALSFRS-R下降斜率的平均值显示显著改善：
- 治疗前：-1.66 ± 1.03分/月
- 治疗期间：-0.41 ± 0.45分/月
- 治疗后：-0.60 ± 0.59分/月
这代表了在Treg活性给药期间功能损失的显著减缓。尽管样本量较小，需要谨慎，但在早期ALS试验中很少见到ALSFRS-R评分的稳定。
生物标志物见解：NfL和细胞因子动态
为了了解治疗的生物学影响，研究人员追踪了轴突损伤的敏感生物标志物神经丝轻链（NfL）。尽管大多数参与者的NfL水平相对稳定，但研究注意到炎症标志物的异质性反应。特别是巨噬细胞炎症蛋白-1δ（MIP-1δ）、皮肤T细胞吸引趋化因子（CTACK）和生长调节肿瘤坏死因子α（GROα）与临床评分显示出不同的相关性。
这些标志物与ALSFRS-R评分之间的关系表明，Treg疗法可能以反映中枢神经系统健康的方式调节外周免疫环境。然而，患者之间的变异性强调了需要更大规模的研究来识别哪些“免疫亚型”的ALS对基于T细胞的干预反应最强烈。
专家评论和临床意义
从自体到同种异体Treg疗法的转变是ALS研究的一个里程碑。通过使用脐带来源的细胞，临床医生可以确保使用“年轻”、高度抑制的细胞，这些细胞尚未暴露于老化或患病患者的慢性炎症环境中。此外，这种产品的“现成”性质解决了细胞医学面临的可扩展性问题。
机制合理性
Treg疗法在ALS中的生物学理由是坚实的。已知Treg促进小胶质细胞从促炎M1样状态向神经保护M2样状态的转变。在这项研究的背景下，每月维持期观察到的持续临床益处表明，定期补充健康的Treg可能是维持脊髓和运动皮层抗炎平衡所必需的。
研究局限性
作为1期研究，主要局限性在于样本量较小（n=6）。此外，缺乏安慰剂对照组使得很难将减缓的下降归因于单一疗法，尽管治疗前后斜率的内部比较提供了强有力的内部对照。未来的2期试验需要双盲、随机设计来确认这些初步疗效信号。
结论
TREG-ALS试验提供了令人信服的证据，表明现成的同种异体调节性T细胞在ALS中是安全的，并且可能具有变革性。通过证明高剂量Treg输注可以在不进行淋巴清除的情况下给药，并且与功能下降的显著减缓相关，这项研究为神经退行性疾病的新一类免疫疗法铺平了道路。如果在更大的队列中得到验证，这种方法可以为目前治疗选择非常有限的疾病提供一种可扩展、易获得的治疗方法。
资金和支持
这项研究得到了ALS协会和多个私人基金会的资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04055623。
参考文献
Shneider NA, Nesta AV, Rifai OM, 等. 调节性T细胞治疗ALS的临床安全性和初步疗效。NEJM Evid. 2025;4(5):EVIDoa2400249. doi:10.1056/EVIDoa2400249。