1型糖尿病中的未诊断雄激素过多症：临床证据、机制及筛查意义

亮点

• 约25%的育龄期女性1型糖尿病（T1D）患者有未诊断的雄激素过多症，其中五分之一患有多囊卵巢综合征（PCOS）。
• 由于皮下胰岛素给药绕过了门脉循环导致的医源性高胰岛素血症，可作为促性腺激素类似物，触发易感女性的卵巢雄激素分泌。
• 在青春期前发病的T1D女性比青春期后发病的女性更容易发展为PCOS。
• T1D相关的PCOS通常表现为较轻的临床多毛症和较低的游离睾酮水平，因此生物化学标志物如雄烯二酮和LC-MS/MS检测对于诊断至关重要。

背景

几十年来，1型糖尿病（T1D）女性的生殖健康主要通过妊娠结局和血糖控制的角度来审视。然而，新出现的证据表明，胰岛素治疗与内分泌-生殖轴之间存在深刻的交集。在生理状态下，胰岛素被分泌到门静脉中，肝脏在胰岛素进入全身循环之前清除其大部分。在T1D中，皮下胰岛素给药导致全身性高胰岛素血症。由于卵巢对胰岛素的刺激作用仍然敏感——与黄体生成素（LH）一起作为促性腺激素类似物——这种医源性高胰岛素血症可以刺激卵泡细胞过度产生雄激素。

尽管临床上有所怀疑，但由于雄激素测定方法的差异和诊断标准的变化，该人群中雄激素过多的实际患病率一直难以量化。最近使用质谱和标准化表型的高质量研究现在明确指出，雄激素过多并不是罕见的并发症，而是T1D临床图景中常见且常被忽视的特点。

主要内容

患病率和全球表型多样性

最新的横断面数据提供了疾病负担的有力估计。Cebada等（2025）的研究显示，26%的育龄期女性T1D患者患有雄激素过多症（包括PCOS、特发性雄激素过多症和特发性多毛症）。具体而言，20%符合鹿特丹诊断标准的PCOS。这与来自不同地理队列的早期发现一致：2023年墨西哥的一项研究报告患病率高达39%（《医学研究档案》2023），而印度的一项研究观察到27%的患病率（《内分泌学》2023）。

“经典”表型——雄激素过多和排卵功能障碍的组合——仍然是T1D中最常见的表现形式。然而，T1D女性往往表现出较轻的临床症状，如较低的Ferriman-Gallwey评分，与年龄和BMI匹配的非糖尿病PCOS女性相比。这种细微差别常常导致这些疾病在常规糖尿病随访中未被诊断。

胰岛素和月经初潮时间的病理生理影响

PCOS在T1D中发展的关键因素是糖尿病发病的时间。研究一致显示，青春期前发病的女性风险最高。Cebada等发现，73%的T1D合并PCOS的女性在青春期前发病，而无PCOS的女性这一比例仅为46%。假设是在青春期这个下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的关键成熟期间暴露于高水平的全身胰岛素，可能会不可逆地改变卵巢敏感性和类固醇生成途径。

此外，每日总胰岛素剂量似乎是一个生物学驱动因素。在几项研究中，T1D合并PCOS的女性所需的每公斤体重胰岛素剂量显著高于无PCOS的女性。这表明了一个恶性循环：较高的胰岛素水平促进卵巢雄激素的产生，而由此产生的雄激素过多可能进一步加剧外周胰岛素抵抗，需要更高的外源性胰岛素剂量。

生化特征和诊断进展

T1D中雄激素过多的诊断受到传统免疫测定在低睾酮范围内的不准确性的影响。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的应用彻底改变了这一领域。

证据表明，雄烯二酮可能是识别T1D人群中PCOS的更敏感的生化标志物。2018年的一项研究（《人类生殖》2018）指出，虽然游离睾酮水平可能仅适度升高，但雄烯二酮水平有效地区分了临床表型。此外，抗苗勒管激素（AMH）已被确定为这些患者的卵巢储备和多囊卵巢形态的可靠标志物，尽管其水平在某些多变量模型中与每日总胰岛素剂量呈负相关。

代谢和炎症协同作用

T1D和PCOS都导致促炎状态。然而，最近的探索性研究（《科学报告》2025）表明，在T1D队列中，肥胖和代谢综合征成分是炎症（IL-6和CRP升高）的主要驱动因素，而不是PCOS诊断本身。

从血管角度来看，虽然T1D和PCOS都是早发动脉粥样硬化的独立危险因素，但目前的数据（《波兰内科杂志》2017）表明，PCOS的存在并不会显著增加年轻、正常体重女性的亚临床血管疾病（通过CIMT或FMD测量）的风险。然而，两种条件的长期累积风险仍然是正在进行的纵向研究的主题。

治疗类别证据：二甲双胍和生活方式干预

虽然胰岛素是T1D的主要治疗方法，但已探索了针对雄激素过多的辅助疗法。T1D青少年的随机对照试验（《儿科内分泌学研究》2013）表明，二甲双胍可以显著降低血清雄激素，包括睾酮和雄烯二酮。然而，这些生化改善并不总是能在短期内显著改变多毛症或排卵率。

肥胖仍然是最显著的可改变风险因素。基于人群的纵向研究（《临床内分泌学》2020）显示，肥胖使T1D女性患PCOS的风险增加4倍。因此，体重管理不仅是心血管目标，也是这一人群的主要生殖健康干预措施。

专家评论

认识到四分之一的T1D女性患有未诊断的雄激素过多症，这是当前临床实践中的一个重大缺口。大多数糖尿病指南重点关注微血管和大血管并发症的预防，通常将生殖健康归为孕前咨询。

临床医生必须认识到，“T1D中的PCOS”可能是一种独特的临床实体，有时被称为“1.5型糖尿病”表型，当它包括胰岛素抵抗和血脂异常的特征时。诊断挑战是真实的：由于这些女性已经在接受强化胰岛素治疗，传统的PCOS代谢标志物（如HOMA-IR）不太有用。诊断必须依赖于对月经不规律和轻微皮肤症状的高度怀疑，随后进行高质量的生化检测。

一个争议领域是医源性高胰岛素血症的因果关系。虽然促性腺激素类似物理论很强，但并非所有T1D女性都会发展为PCOS，这表明存在遗传易感性。未来的研究应集中在识别使某些女性对系统性胰岛素的卵巢效应更敏感的基因变异。此外，现代胰岛素输送系统（如闭环泵）在潜在减少系统性高胰岛素血症及其对PCOS患病率的影响方面是一个令人兴奋的转化研究前沿。

结论

雄激素过多症是T1D人群中的一个主要但隐匿的共病负担。每四个育龄期女性中就有一个受到影响，因此应在标准T1D护理中常规筛查月经周期不规律和临床雄激素过多症的迹象。早期诊断对于那些在青春期前发病和肥胖的女性尤为重要。通过解决这些生殖疾病，临床医生可以减轻不孕、慢性无排卵和代谢恶化的长期风险，最终改善1型糖尿病女性的整体健康和生活质量。

参考文献

• Bayona Cebada A, 等. 育龄期女性1型糖尿病患者中有四分之一未诊断的雄激素过多症. 《人类生殖开放》. 2025;2025(3):hoaf048. PMID: 40747135.
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