靶向MET扩增：Vebreltinib在晚期非小细胞肺癌中显示出强大的抗肿瘤活性

亮点

– KUNPENG试验报告了Vebreltinib在高水平MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的客观缓解率（ORR）为48.8%。
– 在化疗初治和既往治疗的患者人群中均观察到了抗肿瘤活性。
– 安全性可管理，主要涉及肝功能异常的治疗相关不良事件。
– Vebreltinib是一种强效的选择性Type Ib MET抑制剂，专门针对基因拷贝数阈值为6或更高的患者。

背景：MET驱动的NSCLC挑战

在精准肿瘤学时代，间质-上皮转化（Mesenchymal-Epithelial Transition, MET）基因改变的识别已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。MET失调通常以两种主要形式出现：MET外显子14（METex14）跳跃突变和MET扩增。尽管METex14跳跃突变已有多种靶向疗法获批，但原发性MET扩增仍然是一个具有挑战性的临床问题，有效治疗选项有限。

MET扩增，以基因拷贝数（GCN）增加为特征，在大约1%至5%的初治NSCLC病例中作为主要致癌驱动因子发挥作用。此外，它是获得性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药的常见机制。历史上，使用多激酶抑制剂或早期MET抑制剂治疗MET扩增患者的反应不一致，通常由于效力不足或选择性差所致。Vebreltinib（也称为Bozitinib）是一种高度选择性、强效且可逆的Type Ib MET抑制剂，旨在更深入地抑制MET信号通路。KUNPENG研究启动的目的是评估这种特异性是否能转化为对晚期MET扩增NSCLC患者的有意义的临床结果。

KUNPENG研究设计

KUNPENG（NCT04258033）是一项在中国17个专业医疗中心进行的多中心、多队列、单臂2期试验。该研究重点关注携带MET失调的局部晚期或转移性NSCLC患者。本分析特别评估了队列2和队列3，这些队列针对高GCN（通过荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）定义为6或更高）的MET扩增患者。

患者人群和入组

研究入组了年龄18岁及以上且未接受过MET抑制剂治疗的患者。队列2包括在接受标准化疗后进展或不适合化疗的患者。队列3包括拒绝化疗的患者。由于入组动态，这些队列被合并以提供对MET扩增背景下Vebreltinib的全面分析。研究共入组145名患者，其中86名患者符合MET扩增队列的具体标准（30名既往治疗和56名初治）。

干预措施和终点

参与者每天口服两次200毫克Vebreltinib，每21天为一个周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或退出。主要终点是由盲态独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1确定的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

关键发现：疗效和临床反应

KUNPENG试验实现了其主要目标，证明了在MET扩增人群中显著的临床活性。在86名全分析集患者中，42名达到部分缓解，IRC确认的ORR为48.8%（95% CI 38.3–59.4%）。

亚组疗效

最值得注意的发现之一是不同治疗线之间的反应一致性。在化疗初治患者中，ORR仍然很高，表明Vebreltinib可能是高GCN MET扩增患者的一线治疗选择。即使在既往治疗的人群中，该药物也表现出克服细胞毒药物耐药的能力。中位随访时间为18.6个月，允许对这些反应的持久性进行稳定评估。

持久性和生存

虽然主要关注点是ORR，但研究还追踪了临床获益的持久性。反应一般较为持久，反映了药物对MET激酶结构域的高度选择性。详细的PFS和OS数据仍在成熟，但初步信号表明，与该分子亚群中的非靶向治疗相比，治疗获益超过了历史基准。

安全性和耐受性概况

KUNPENG试验中Vebreltinib的安全性与已知的选择性MET抑制剂类效应一致。大多数患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），31%（27/86）的患者报告了3级或更高级别的TRAEs。

值得关注的不良事件

最常见的3级或更高级别TRAEs涉及肝功能异常，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。这些由研究者报告在9%的患者中。严重TRAEs发生在19%的患者中。这些事件的临床管理通常涉及剂量中断或减少，强调了治疗期间需要密切监测肝功能。

值得注意的是，研究中有11例治疗引起的不良事件（TEAEs）导致死亡。然而，只有1例死亡（归因于肝功能异常）被认为可能与Vebreltinib治疗有关。这突显了药物的效力以及临床医生熟悉其毒性谱的需求。

专家评论：结果解读

KUNPENG结果对于MET扩增的NSCLC来说是一个重要的里程碑。多年来，由于各种试验中使用的GCN阈值的异质性，MET扩增一直是一个“困难”的靶点。通过使用GCN为6或更高的阈值，KUNPENG研究人员针对了一群高度依赖MET的患者，这可能有助于实现48.8%的高ORR。

与其他MET抑制剂如Capmatinib或Tepotinib相比，Vebreltinib显示出高度竞争力的疗效。例如，在GEOMETRY mono-1试验中，Capmatinib在GCN水平不同的患者中显示了不同的反应率，最高的反应率出现在GCN 10或更高的患者中。Vebreltinib在GCN阈值为6时的表现表明，它可能捕获更广泛的敏感患者。然而，单臂研究的性质和特定的中国人口意味着需要国际、随机的3期试验来确认这些发现，并将Vebreltinib确立为全球标准治疗。

此外，本试验专注于原发性扩增，为Vebreltinib作为主要驱动靶向治疗提供了明确的证据。未来的研究还应探索其在获得性耐药环境中的疗效，特别是在与EGFR抑制剂联合使用时，MET扩增是已知的逃逸途径。

结论

Vebreltinib在高水平MET扩增驱动的晚期NSCLC患者中展示了令人印象深刻的抗肿瘤活性和可管理的安全性。KUNPENG试验的结果为长期以来缺乏有效靶向治疗选择的患者群体提供了新的治疗途径。随着分子检测在临床实践中的常规化，Vebreltinib成为管理MET驱动肺癌的有力工具。

资助和ClinicalTrials.gov

本研究由北京珠峰生物技术和Avistone生物技术资助。试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04258033。

参考文献

1. Wu YL, Yao Y, Yang JJ, et al. Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Dec 6:S1470-2045(25)00594-7.
2. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.
3. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020;383(10):931-943.
4. Camidge DR, Otterson GA, Clark JW, et al. Crizotinib in patients with MET-amplified NSCLC: updated results from the PROFILE 1001 study. J Thorac Oncol. 2021;16(6):1025-1035.