亮点
- 串联CD19/CD22 CAR T细胞疗法在经过多次治疗的儿童和青少年及年轻成人复发/难治性B-ALL患者中，输注后28天内完全缓解率为80%。
- 与巩固造血干细胞移植（HSCT）联合使用时，18个月总生存率为70%。
- 高级别细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）与输注前高肿瘤负荷（TB）相关，强调了有效桥接治疗的必要性。
研究背景和疾病负担
复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）仍然是儿科、青少年和年轻成人（AYA）群体中的一个重要临床挑战。尽管使用针对CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）疗法取得了显著成功，但疾病复发频繁发生，通常由于抗原丢失或逃逸机制。这需要创新策略同时靶向多个抗原来降低复发率并改善持久缓解。串联CAR T细胞同时靶向CD19和CD22抗原已作为克服抗原逃逸并改善这一高危群体治疗结果的有希望方法出现。
研究设计
本报告详细介绍了来自西班牙单中心的一组10名经过多次治疗的儿童和青少年及年轻成人高危r/r B-ALL患者的同情使用数据，包括唐氏综合症患者。关键纳入标准包括先前接受过多种治疗，大多数患者曾接受过抗CD19 CAR T细胞疗法和/或造血干细胞移植（HSCT）。
干预措施包括输注串联抗CD19/CD22 CAR T细胞。基线评估包括输注前的肿瘤负荷评估和炎症标志物（IL-6、LDH、铁蛋白）。评估的结局指标包括安全性（尤其是细胞因子释放综合征[CRS]和免疫效应细胞相关神经毒性综合征[ICANS]）、完全缓解（伴有微小残留病[MRD]状态）以及输注后18个月的总生存率。
主要发现
在10名接受治疗的患者中，9名患有复发性疾病，其中7名之前接受过抗CD19 CAR T细胞疗法，6名曾接受过HSCT。2名患者患有唐氏综合症，说明了易感人群的纳入。输注前的肿瘤负荷各不相同，一部分患者呈现高疾病负荷，与升高的炎症标志物和较高的严重CRS和ICANS发生率相关。
疗效结果显著：10名患者中有8名在输注后28天内达到完全缓解，其中7名达到MRD阴性状态。在7名有随访数据的患者中，5名在缓解后3个月内进行了巩固HSCT。两名在串联CAR T细胞疗法后早期复发的患者成功接受了包括额外HSCT在内的挽救治疗。
重要的是，18个月总生存率为70%（95%置信区间：47%-100%），考虑到该队列的高度预处理和高危性质，这是一个令人鼓舞的数据。
关于安全性，高级别CRS和神经毒性的发生率与基线肿瘤负荷相关，强调了优化桥接治疗并在CAR T细胞输注前减少白血病负荷以减轻严重毒性的临床必要性。
专家评论
这些初步临床数据支持了串联CD19/CD22 CAR T细胞在难以治疗的高危儿童和青少年及年轻成人r/r B-ALL患者中的可行性和强大的抗白血病效果。双抗原靶向方法解决了单抗原CAR T细胞疗法后常见的抗原逃逸问题。
然而，仍需优化安全性，特别是在输注时具有高肿瘤负荷的患者，他们发生严重细胞因子介导的毒性如CRS和ICANS的风险增加。输注前减少肿瘤负荷的桥接治疗管理和炎症标志物的严格监测对于改善临床结果至关重要。
在CAR治疗后整合巩固HSCT似乎可以增强疾病控制并延长缓解的持久性，尽管时机和患者选择标准有待进一步研究。正在进行的临床试验如REALL_CART试验（NCT06709469）将为更大队列的疗效和安全性提供更明确的指导。
虽然受到样本量小和缺乏对照组的限制，这项同情使用研究重要地包括了经过多次治疗的患者和合并症（唐氏综合症）患者，增强了其发现对现实世界临床实践的普遍性。
结论
串联CD19/CD22 CAR T细胞的输注为高危复发/难治性B-ALL的儿童和青少年及年轻成人提供了有希望的治疗进展，当与巩固HSCT联合使用时，表现出高完全缓解率和令人鼓舞的中期生存率。关键的临床挑战包括减轻与基线肿瘤负荷相关的毒性，并在输注前优化桥接策略。需要进一步的前瞻性对照研究来验证这些令人鼓舞的结果并优化治疗方案。
参考文献
1. González-Martínez B, Galán-Gómez V, Navarro-Zapata A, et al. Tandem CD19/CD22 CAR T-cells as potential therapy for children and young adults with high-risk r/r B-ALL. EBioMedicine. 2025 Aug;118:105872. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105872.
2. Park JH, Riviere I, Gonen M, et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):449-459.
3. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.
4. Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naïve or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med. 2018;24(1):20-28.