亮点
持续的生存获益
中位随访时间为19.8个月时，赛普利单抗联合化疗组的中位总生存期为15.8个月，而单独化疗组为11.1个月，死亡风险降低了38%。
新型蛋白质组学特征
通过血清蛋白质组谱型分析鉴定出一个15蛋白特征，该特征是接受赛普利单抗治疗的患者总生存期和无进展生存期的重要预测因子。
基因组预测标志物
视网膜母细胞瘤-1 (RB1) 基因和Notch信号通路成员的突变与临床结局改善相关，为小细胞肺癌的个性化免疫治疗提供了潜在途径。
血液标志物的预后价值
基线中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平被确认为广泛期小细胞肺癌患者的独立预后因素。
引言：广泛期小细胞肺癌治疗格局的变化
广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 长期以来以其侵袭性的临床过程、快速的倍增时间和早期广泛的转移为特征。几十年来，这种疾病的治疗上限一直停滞不前，以铂类为基础的化疗作为标准治疗，但长期生存率有限。随着针对程序性死亡受体1 (PD-1) 和程序性死亡配体1 (PD-L1) 轴的免疫检查点抑制剂的出现，这一平台期终于被打破。
赛普利单抗是一种新型重组人源化抗PD-1单克隆抗体，在ASTRUM-005试验中进行了研究，以解决对更有效的初始干预措施的需求。该试验的初步报告建立了显著的生存优势。然而，这种获益的持久性和识别哪些患者从这种联合治疗中获得最大临床效用仍然是关键问题。ASTRUM-005的更新结果以及全面的探索性生物标志物分析为管理这种具有挑战性的恶性肿瘤的临床医生提供了重要数据。
研究设计和方法
ASTRUM-005是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在多个国际地点招募了585名未经治疗的ES-SCLC患者。参与者以2:1的比例随机分配接受赛普利单抗 (4.5 mg/kg) 或匹配的安慰剂静脉注射，每三周一次。两组均接受标准化疗，包括卡铂 (AUC 5) 和依托泊苷 (100 mg/m²，每个周期的第1-3天)。
主要终点是总生存期 (OS)。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。除了临床疗效外，研究者还进行了广泛的探索性分析。这包括通过下一代测序进行基因组谱型分析，以识别体细胞突变，以及通过定量血清蛋白质组谱型分析来区分应答者和非应答者之间的差异表达蛋白 (DEPs)。随后使用回归分析构建了一个15蛋白特征，以评估其预测和预后价值。
更新的疗效：持续的生存获益
在中位随访近20个月后的更新分析进一步证实了赛普利单抗的强大疗效。在意向治疗人群中，赛普利单抗组的中位OS达到15.8个月，而安慰剂组为11.1个月。死亡的风险比 (HR) 为0.62 (95% CI: 0.50–0.76)，保持统计学意义 (P < 0.001)。
值得注意的是，生存曲线显示早期且持续的分离。赛普利单抗组的24个月OS率为33.5%，而安慰剂组为15.8%。这一两年生存率的翻倍对于一种长期生存率较低的疾病来说是一个具有临床意义的里程碑。无进展生存期也倾向于赛普利单抗组，中位PFS为5.8个月，而安慰剂组为4.3个月 (HR 0.46; 95% CI: 0.38–0.57)。赛普利单抗组合的客观缓解率为80.2%，而单独化疗为70.4%，免疫治疗组的缓解持续时间更长。
生物标志物分析：解码应答者
更新的ASTRUM-005报告最重要的贡献之一是识别了可能帮助临床医生预测哪些患者最有可能从添加赛普利单抗中受益的生物标志物。
15蛋白特征
通过定量血清蛋白质组谱型分析，研究人员鉴定出181种在对赛普利单抗有反应和无反应的患者之间差异表达的蛋白质。从这个池中开发出了一个15蛋白特征。高蛋白特征评分的患者经历了显著更长的OS和PFS。这种蛋白质组学方法特别有前景，因为血清样本是非侵入性的，可以纵向收集，而不像组织活检在SCLC中由于样本小和存在坏死而难以获取。
基因组标志物：RB1和Notch
基因组分析显示，视网膜母细胞瘤-1 (RB1) 基因的突变与赛普利单抗组的改善结局相关。虽然RB1丢失在SCLC中很常见，但特定的突变谱似乎使肿瘤对PD-1抑制敏感。类似地，调节肺神经内分泌分化的Notch信号通路的突变与更高的ORR和生存率相关。这些发现表明，肿瘤的基因组景观影响免疫微环境，进而影响赛普利单抗的后续疗效。
血液学和生化预后指标
该研究还验证了基线中性粒细胞与淋巴细胞比值 (NLR) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平的预后价值。高基线NLR和升高的LDH是不良预后的独立指标。这些标记反映了系统性炎症状态和肿瘤负荷，仍然是常规临床实践中易于访问的风险分层工具。
安全性和耐受性
赛普利单抗联合化疗的安全性与之前的报道一致，总体上是可以管理的。赛普利单抗组有82.3%的患者出现3级或更高治疗相关的不良事件 (TEAEs)，安慰剂组为80.1%，这表明大多数高级别毒性归因于化疗主干而非免疫治疗。免疫相关不良事件 (irAEs) 在赛普利单抗组中更为频繁，但主要是低级别的，并且与已知的PD-1抑制剂安全性特征一致。
专家评论：临床意义
ASTRUM-005试验的结果巩固了赛普利单抗作为ES-SCLC一线治疗的有力选择。15.8个月的中位OS是该人群III期试验中报告的最高值之一。从生物学角度来看，15蛋白特征的发现和RB1及Notch突变的预测价值为未来的精准肿瘤学策略奠定了基础。
然而，需要注意的是，尽管这些生物标志物很有前景，但在它们可以整合到标准诊断协议之前，仍需要在独立队列中进行外部验证。此外，研究人群主要由亚洲患者组成，尽管结果令人信服，但正在进行的全球研究将进一步明确这些发现的普遍性。
结论
ASTRUM-005随机临床试验的更新结果确认，一线赛普利单抗联合化疗为广泛期小细胞肺癌患者提供了持续且具有临床意义的生存获益。蛋白质组学和基因组生物标志物的鉴定标志着在SCLC中超越一刀切方法的重要一步。随着我们继续完善对响应分子驱动因素的理解，赛普利单抗成为对抗这种侵袭性疾病现代治疗武器库中的关键组成部分。
资助和注册
本研究由上海复宏汉霖生物技术有限公司资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04063111。
参考文献
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