引言：中风后护理的未满足需求
中风后癫痫（PSE）仍然是缺血性和出血性中风最严重的长期并发症之一。虽然急性症状性癫痫发作发生在血管事件后的第一周内，但慢性癫痫的发展涉及一个复杂的生物学过程，称为抗癫痫发生。目前，临床指南不推荐预防性使用抗癫痫药物（ASMs）来预防癫痫，主要是因为缺乏证据表明现有药物可以改变潜在的疾病进程，而不仅仅是抑制症状。
乙基卡马西平醋酸盐（ESL）是一种每日一次的电压门控钠通道阻滞剂，靶向通道的失活状态，在临床前模型中显示出其潜在的神经保护和抗癫痫发生特性。BIA-2093-213试验是确定早期干预ESL是否可以改变高危患者无诱因癫痫发作的风险的重要步骤。
研究亮点
– 2a期试验成功利用了经过验证的风险评分（SeLECT和CAVE）来识别中风后癫痫高风险患者。
– 在6个月时，乙基卡马西平醋酸盐组和安慰剂组之间在主要复合终点（癫痫发作、死亡或退出研究）方面没有统计学显著差异。
– 由于招募缓慢和COVID-19大流行的影响，该研究显著样本量不足，导致置信区间较宽。
– 安全数据确认乙基卡马西平醋酸盐通常耐受良好，但临床医生应监测低钠血症。
背景与疾病负担
中风后癫痫影响约5%至15%的中风幸存者，风险在大脑皮层大面积病变、脑内出血（ICH）或早期急性癫痫发作的患者中显著增加。PSE的临床负担很大，因为它与较差的功能恢复、较高的死亡率和较低的生活质量相关。
寻找真正“抗癫痫发生”的药物——能够预防癫痫灶的形成而不是仅仅治疗由此产生的癫痫发作——一直是神经病学的圣杯。临床前证据表明，ESL可能干扰由中风触发的导致过度兴奋的分子级联反应，使其成为这一概念验证试验的主要候选药物。
研究设计与方法
BIA-2093-213研究是一项探索性、概念验证、2a期、双盲、随机、安慰剂对照试验。它针对的是最近发生急性缺血性中风或脑内出血的特定高危成人队列。
患者选择与风险分层
参与者根据特定的临床标志物进行高风险选择：
– 缺血性中风：SeLECT评分为5或更高（考虑中风严重程度、大动脉粥样硬化、早期癫痫发作、皮质受累和MCA区域）。
– 脑内出血：CAVE评分为2或更高（考虑皮质受累、年龄、出血体积和早期癫痫发作）。
干预与随访
患者以1:1的比例随机分配接受每天800毫克的乙基卡马西平醋酸盐或匹配的安慰剂，为期30天的治疗期。随机化在中风发作后96至120小时内进行。治疗期结束后，患者继续监测17个月，以跟踪无诱因癫痫发作的发展。
终点
主要终点是在随机化后6个月内首次无诱因癫痫发作、死亡或因任何原因退出研究的患者比例的复合指标。
主要发现与结果
共有125名患者被随机分配（62名接受ESL，63名接受安慰剂），分布在欧洲和以色列的19家大学医院。
疗效结果
在6个月时，乙基卡马西平醋酸盐组61名患者中有17名（28%）发生了主要终点事件，而安慰剂组62名患者中有23名（37%）。虽然ESL组的事件发生率数值上较低，但差异不具有统计学显著性（比值比[OR] 0.66；95% CI 0.31–1.40；p=0.37）。较宽的置信区间反映了有限的样本量和研究缺乏统计功效以检测明确的预防效果。
安全性和耐受性
两组中82%的患者报告了治疗出现的不良事件（TEAEs）。然而，具体副作用存在差异：
– 低钠血症：ESL组报告率为8%，安慰剂组为2%，这是钠通道阻滞剂的已知副作用。
– 头晕：ESL组发生率为5%，安慰剂组为0%。
– 严重TEAEs：ESL组报告率为20%，安慰剂组为21%。值得注意的是，ESL组有5例死亡，但研究者均未确定这些死亡与研究药物有关。
专家评论：解读数据
该试验未能达到统计显著性的结果应从其可行性以及执行过程中遇到的特殊情况来理解。COVID-19大流行严重阻碍了招募，导致最终样本量不足。
从机制角度来看，30天的治疗窗口可能是关键变量。中风后的癫痫发生过程可能持续数月甚至数年。尽管试验旨在在急性“启动”阶段进行干预，但更长的治疗持续时间或更大的样本量是否会得出不同的结果仍是一个开放的问题。
然而，该试验使用SeLECT和CAVE评分是一个重大成就。它证明我们可以成功地识别“高风险”人群，这对于使未来的抗癫痫发生试验在经济和科学上可行至关重要。如果没有这种分层，看到治疗效果所需的患者数量将大得难以承受。
结论：未来研究的基础
尽管BIA-2093-213试验未能提供确凿的证据表明乙基卡马西平醋酸盐可以预防中风后癫痫，但它为神经学界提供了一张路线图。它证实了在急性中风背景下进行抗癫痫发生研究是可行的，风险评分工具在患者选择中是有效的。
未来的研究应关注更大、样本量足够的队列，并可能探索不同治疗持续时间。目前，临床实践保持不变，但为下一代预防性癫痫试验打开了更广阔的大门。
资金与临床注册
本研究由BIAL资助。在EudraCT数据库注册，编号为EudraCT 2018-002747-29。
参考文献
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