成纤维细胞来源的 Spondin-2：驱动胃上皮化生向异型增生进展的关键因子
重点提示
• 研究确认，成纤维细胞来源的 Spondin-2（SPON2）是介导胃上皮细胞由化生向异型增生转变的关键分泌因子。
• 单细胞 RNA 测序和蛋白质组学分析显示，与正常成纤维细胞相比，化生来源和癌症来源成纤维细胞中 SPON2 显著上调并被选择性分泌。
• 空间转录组学将 PDGFRA/SPON2 共表达的成纤维细胞定位于患者组织中化生性胃腺体旁。
• 在癌相关成纤维细胞中敲低 SPON2 可阻断异型增生的诱导；而重组 SPON2 处理可促进胃类器官培养中异型增生标志物表达，并下调化生标志物。
• SPON2 诱导的异型增生改变在撤除 SPON2 刺激后可逆，提示这一过程具有动态性且具有可干预性。
研究背景
胃癌仍是全球癌症相关发病和死亡的重要原因之一。包括溃疡分泌型多肽表达性化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia，SPEM）在内的癌前病变，先于癌的发生而出现。尽管化生已被认为是早期胃癌发生中的关键步骤，但推动其进一步进展为异型增生——侵袭性胃癌的直接前驱病变——的因素仍缺乏明确认识。既往研究主要强调上皮细胞的改变；然而，新近证据表明，肿瘤微环境，尤其是成纤维细胞，也是肿瘤性转化过程中的积极参与者。哪些特异性的成纤维细胞来源因子能够启动并促进化生向异型增生转变，长期以来仍不清楚。本研究通过探讨成纤维细胞分泌、并影响胃上皮命运走向异型增生转化的分子介质，填补了这一知识空白。
研究设计与方法
本转化医学研究使用来源于患者的成纤维细胞，并依据其胃组织来源分为正常、化生相关和癌相关三类。研究采用单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）对不同成纤维细胞群体的转录差异进行分析。同时，对条件培养基进行蛋白质组学分析，以鉴定各类成纤维细胞差异性分泌的蛋白。空间转录组学用于明确人胃组织中 SPON2 表达性成纤维细胞相对于化生性腺体的解剖定位。
功能实验方面，将来源于患者的成纤维细胞与富含 SPEM 谱系的胃类器官（gastroids）共培养。通过靶向分子技术敲低癌来源成纤维细胞中的 SPON2，以评估其对胃类器官表型的影响。向化生性胃类器官外源性加入重组 SPON2，以观察其对上皮标志物表达的直接作用。研究终点包括在 RNA 和蛋白水平上定量分析化生与异型增生标志物的表达，并评估形态学变化。
主要发现
单细胞与蛋白质组学联合分析一致显示，Spondin-2（SPON2）是相较于正常成纤维细胞，在化生来源和癌来源成纤维细胞中分泌量升高最显著的蛋白。scRNA-seq 数据表明，SPON2 在与 PDGFRA 共表达的成纤维细胞中富集表达；PDGFRA 是用于界定与组织重塑相关成纤维细胞亚群的受体。
空间转录组学分析证实，SPON2+/PDGFRA+ 成纤维细胞位于化生性胃腺体邻近区域，提示其可能通过旁分泌方式在局部调控上皮细胞行为。
功能研究显示，在癌来源成纤维细胞中敲低 SPON2 后，其诱导 SPEM 胃类器官表达异型增生标志物的能力被消除，而化生标志物得以保留。这表明，SPON2 是异型增生进展所必需的，但并非维持化生本身所必需。
相反，以重组 SPON2 处理化生性胃类器官，可显著下调化生标志物（如 TFF2 和 MUC6），并强烈上调异型增生相关蛋白，包括提示早期肿瘤性转化的标志物。
从临床和生物学角度看，SPON2 介导的上皮改变具有可逆性：在停止重组 SPON2 暴露后，胃类器官细胞的异型增生标志物消失，并重新表达化生标志物，提示化生向异型增生的转变是一种受局部成纤维细胞微环境驱动的动态、非永久性状态。
综上，这些结果确立了 SPON2 作为一种强效的成纤维细胞来源基质细胞相关蛋白（matricellular protein），可在胃癌前病变阶段调控上皮谱系决定。
专家点评
本研究为阐明早期胃癌发生中基质-上皮相互作用提供了有力的机制性证据。将 SPON2 识别为促进异型增生的分泌因子，推进了对肿瘤微环境在癌前进展中作用的认识。既往研究已证实癌相关成纤维细胞具有异质性，并可影响肿瘤生物学行为；然而，针对驱动上皮转化的特异性分泌蛋白的研究仍然有限。
SPON2 诱导的异型增生改变具有可逆性，这一发现凸显了胃上皮细胞的可塑性，并提示在癌前病变患者中，存在通过阻断或逆转疾病进展而实施治疗干预的可观可能性。靶向 SPON2 或其下游信号通路，可能有助于在更早、也更易治疗的阶段预防胃腺癌的发生。
本研究的局限性在于，需要在体内进一步验证这些结果，并探索 SPON2 在胃上皮细胞中的受体及其下游信号机制。此外，对更大规模胃癌前病变及癌症患者队列中 SPON2 表达进行临床相关性分析，可进一步增强其转化医学意义。
结论
本研究首次明确证实，成纤维细胞来源的 Spondin-2 是驱动人胃上皮细胞化生向异型增生转变的首个分泌性基质细胞相关因子。研究强调了成纤维细胞在调控胃微环境中上皮命运方面的积极作用，并揭示了一条可能可逆的肿瘤性进展路径。未来研究应聚焦于 SPON2 的治疗靶向，以阻断早期胃癌发生并改善患者预后。
资助与临床试验
原始研究未说明资助来源或临床试验注册信息。后续研究可获得专门资助，用于开展针对胃癌前驱病变中基质-上皮相互作用的转化研究。
参考文献
- Rhodes JD, Hur S, Zhang C, et al. Fibroblast-derived Spondin-2 promotes dysplastic transition in metaplastic gastric epithelial cells. Gastroenterology. 2026 Aug 25; PMID: 42641992.
- Goldenring JR et al. Pathobiology of preneoplastic metaplasia in the stomach. Gastroenterology. 2014 Jul;146(1):247-258.
- Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 2016 Aug;16(9):582-98.
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