从原发胃癌到腹膜转移：分子演变全景与靶向外科肿瘤学启示

要点

– 低黏附性胃癌（poorly cohesive gastric cancer，PCGC）发生的腹膜转移（peritoneal metastases，PMs）具有独特的转录组特征，与原发性胃肿瘤（primary gastric tumors，PGTs）及非肿瘤对照相比均明显不同。
– 转录组分析显示，PMs 富集于脂肪生成通路、IGF1/IGFN1/NTRK2 信号通路，并以巨噬细胞和树突状细胞浸润为主。
– 原发肿瘤与 PMs 共享上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及炎症相关通路，提示存在适应性转移生态位。
– 研究结果提示，PMs 代表一种独特的生物学生态位，对基于肿瘤微环境的诊断与治疗具有重要意义。

研究背景

胃癌仍是全球重要的健康问题，且因疾病处于晚期阶段而具有较高死亡率。在各种播散模式中，腹膜转移（PMs）是晚期胃癌最常见且临床处理最棘手的转移形式，尤其多见于低黏附性亚型（PCGC）。PMs 预后不良、治疗选择有限，主要与其复杂的生物学特征及耐药机制有关。阐明驱动原发性胃肿瘤（PGTs）进展为 PMs 的分子及微环境动力学，对于制定更有效的诊断和治疗策略至关重要。

研究设计

本转录组研究纳入 23 例治疗前、同步发生腹膜单一转移的 Ⅳ 期 PCGC 患者，以及 10 例非肿瘤性胃组织对照（non-neoplastic gastric controls，NNC）。研究共使用 55 份甲醛固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE）样本，来源于配对的原发性胃肿瘤和腹膜转移灶。随后进行 RNA 测序，并采用 DESeq2 进行差异表达分析，结合基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA），以及应用 TIMER 和 xCell 平台进行免疫细胞去卷积分析，以估计肿瘤浸润免疫细胞群。

主要发现

转录组图谱与差异基因表达：全面的转录组分析共识别出 4,279 个差异表达基因。一个显著发现是：CLDN18 表达水平从非肿瘤对照到 PGTs 再到 PMs 呈逐步下降趋势，提示其可能参与肿瘤演进或腹膜定植。

原发肿瘤与腹膜转移灶比较：PGTs 与 PMs 的直接比较显示出截然不同的分子特征。原发肿瘤中，与细胞骨架组织和细胞外基质重塑相关的基因上调，同时有丝分裂和细胞周期通路富集明显。Notch 信号通路和顶端连接（apical junction）通路也较为突出，肿瘤微环境中记忆 T 细胞占优势。

相较之下，PMs 中 IGF1、IGFN1 和 NTRK2 表达升高，且与脂肪生成相关的转录本显著上调。与此同时，脂肪生成及 MAPK7/11-NTRK2 通路富集增强。PMs 的免疫微环境则转向以巨噬细胞和树突状细胞为主，提示转移部位的肿瘤微环境发生了显著重塑。

共有生物学程序：原发肿瘤与 PMs 共享上皮-间质转化（EMT）、炎症信号传导以及癌相关成纤维细胞参与等关键通路，这些机制可能促进转移进展并帮助肿瘤适应腹膜生态位。

分子分型：值得注意的是，PMs 并不符合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）所定义的已知分子亚型，也不符合现有 PCGC 分类，提示 PMs 可能是在其转移生态位作用下形成的独特转录与生物学实体。

专家点评

本研究通过揭示腹膜转移灶与原发肿瘤之间不同的转录组特征，凸显了转移性胃癌生物学的复杂性。PMs 中脂肪生成及 IGF1/NTRK2 信号通路的富集，与“腹膜微环境是一个代谢活跃生态位、可促进肿瘤细胞存活并帮助其逃避免疫”的新兴观点相一致。PMs 中巨噬细胞和树突状细胞占优势，可能反映出有利于转移发生的免疫重塑。这些发现提示了可用于早期检出的潜在生物标志物，并提出可通过靶向微环境特异性通路（如 IGF1 信号）或调节肿瘤相关巨噬细胞来改善治疗反应的可能性。

不过，本研究也存在一定局限性，包括样本量相对较小，以及研究重点集中于低黏附性亚型胃癌，这可能影响结果的普适性。未来研究应在更大样本队列及不同组织学亚型中验证这些分子程序，并进一步开展相关通路的功能学验证。

结论

从原发性胃肿瘤到腹膜转移灶的转录重编程及微环境重塑，使 PMs 成为一种受生态位条件塑造的独特生物学实体。共享的 EMT 和炎症程序构成了驱动转移适应的生物学桥梁。识别 PMs 的独特特征具有重要转化医学意义，可支持开发基于肿瘤微环境的诊断方法及针对转移微环境的靶向治疗，从而有望改善晚期胃癌患者的预后。

基金资助与 ClinicalTrials.gov

未提供具体基金资助信息或临床试验注册信息。

参考文献

1. Bencivenga M, Simbolo M, Gobbo S, et al. Transcriptome Dynamics From Primary Gastric Cancer to Peritoneal Metastases: Translational Insights for Surgical Oncology. Ann Surg. 2026 Sep 2. PMID: 42681577.
2. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.
3. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, et al. Prognostic significance of molecular subtypes in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Arch Pathol Lab Med. 2019 Aug;143(8):863-871.
4. Yonemura Y, Elnakat H, Mansoor A, et al. New therapeutic options for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer based on cancer microenvironment biology. Cancer Treat Rev. 2016 Jan;42:52-60.
5. Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013 Nov;19(11):1423-37.