重点提示
Sibeprenlimab是一种靶向APRIL的人源化单克隆抗体。在一项大型Ⅲ期随机试验中，与安慰剂相比，该药在24个月内可显著稳定IgA肾病患者的肾功能。治疗还显著减缓了估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的年下降速度，并减少了肾功能恶化事件，且其安全性特征与安慰剂相当。
研究背景
IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾脏病进展至肾衰竭的重要原因之一。其发病机制涉及异常糖基化IgA1免疫复合物沉积，从而促进系膜细胞增殖和炎症反应。增殖诱导配体（proliferation-inducing ligand，APRIL）是一种参与B细胞存活和免疫球蛋白生成的细胞因子，已被认为是异常IgA1调控及肾损伤的关键驱动因素。尽管目前已有支持治疗和免疫抑制剂可用，疾病仍可进展至终末期肾病，这凸显了对能够改变疾病进程并保护肾功能的靶向治疗仍存在未满足的临床需求。
研究设计
这项多国、双盲、安慰剂对照的VISIONARY Ⅲ期试验共纳入510例经肾活检证实的IgA肾病成人患者。受试者按1:1随机分组，每4周接受一次皮下注射sibeprenlimab 400 mg或安慰剂。既往已报道的主要终点为9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值的降低。本次最终分析重点关注关键次要终点，包括24个月内eGFR的年化斜率、基线至24个月eGFR的绝对变化，以及包含显著肾功能下降或肾衰竭的复合肾脏终点。研究全过程持续评估安全性和药效学。
主要结果
在510例随机患者中（sibeprenlimab组259例，安慰剂组251例），试验显示肾功能保护方面获得了高度显著的改善。sibeprenlimab组的年化eGFR斜率基本得到稳定，平均变化为+0.3 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，-0.4～0.9），而安慰剂组为-4.2 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，-4.9～-3.6）；组间差异为4.5 mL/min/1.73 m2/年（95% CI，3.6～5.4；P<0.001）。这表明sibeprenlimab不仅可阻止eGFR丢失，还可能使部分患者的肾功能趋于稳定甚至改善。
从基线到24个月的eGFR最小二乘均值差异亦支持sibeprenlimab，优势为9.2 mL/min/1.73 m2（95% CI，7.1～11.4；P<0.001），与安慰剂组持续进展性下降相比，这一幅度具有明确的临床意义。
在复合肾脏终点方面，sibeprenlimab组仅0.4%的患者出现肾功能恶化或肾衰竭事件，而安慰剂组为11.2%（校正后差异-10.8个百分点；危险比0.029，95% CI，0.004～0.214；P<0.001），进一步证实其可显著降低风险。
安全性分析显示，不良事件发生率较高，但两组总体平衡（sibeprenlimab组90.7%，安慰剂组90.0%）。严重不良事件在sibeprenlimab组发生率较低（8.1% vs. 12.7%），其中严重感染也更少见（1.9% vs. 4.0%），且未报告死亡事件，提示其安全性可接受。
专家点评
VISIONARY试验为sibeprenlimab通过靶向APRIL改变IgA肾病自然病程的疗效提供了令人信服的证据。与非特异性免疫抑制剂不同，sibeprenlimab的作用机制针对关键致病通路，因而有望减少非靶向免疫抑制带来的风险。
在两年内观察到eGFR斜率显著稳定，甚至略有改善，这一结果意义重大，因为IgA肾病通常表现为持续不可逆的肾功能下降。此外，该试验设计严谨、样本量较大，且终点具有明确临床相关性，从而增强了结果的可信度。
其局限性包括：对于慢性肾脏病进展而言，随访时间仍相对较短；同时，尚需在更广泛人群中进一步验证长期安全性和有效性，尤其是病情更进展、或合并使用免疫抑制治疗的患者。后续研究应进一步探索基于生物标志物的患者筛选及联合治疗策略。
结论
sibeprenlimab是IgA肾病一种前景可期的靶向生物制剂，可在24个月内显著保护肾功能并降低具有临床意义的肾脏结局事件。这些发现可能推动临床实践转向针对疾病机制的精准治疗，并有望改善IgA肾病患者的预后。
资金支持与ClinicalTrials.gov
本研究由Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization资助。临床试验注册号为NCT05248646。
参考文献
Rizk DV, Barratt J, Suzuki Y, et al. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy – Final Phase 3 Trial Analysis. N Engl J Med. 2026 Oct 22. PMID: 42911185. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42911185/
