多发性硬化中血清GFAP动态变化：解析疾病进展与治疗反应的生物标志物价值

研究要点

• 随访长期观察显示，血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平升高可独立预测多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中的复发无关病情进展（progression independent of relapse activity，PIRA）。

• GFAP可区分参与神经退行性变的胶质病理过程；而神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）与复发风险相关。

• 芬戈莫德（fingolimod）和B细胞清除治疗等可降低血清GFAP水平的治疗干预，与后续PIRA风险显著下降相关。

• GFAP检测可用于临床试验中的受试者富集，特别是针对进展终点的研究，可能减少所需样本量。

背景

多发性硬化（MS）是一种慢性炎性脱髓鞘疾病，其临床病程异质，病理生理机制复杂，涉及神经元和胶质细胞成分。如何准确捕捉个体疾病进展，尤其是隐匿发生的复发无关病情进展（PIRA），仍然具有挑战。目前，神经丝轻链（NfL）等生物标志物可反映轴突损伤，是复发活动的可靠指标，但对于由胶质病理驱动的进展性神经退行性变特异性较低。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种由星形胶质细胞表达的中间丝蛋白，正逐渐成为反映星形胶质细胞活化和胶质增生的生物标志物，可为疾病进展机制提供区别于急性炎症的补充信息。然而，验证血清GFAP在MS进展及治疗反应中作用和动态变化的大规模纵向研究仍然较少。

主要内容

GFAP与MS进展的纵向队列证据

Einsiedler等于2026年开展的研究，是目前关于MS患者血清GFAP最具规模的前瞻性观察性分析之一，整合了两项大型队列：瑞士MS队列（Swiss MS Cohort，SMSC）和表达、蛋白组学、影像学、临床（Expression, Proteomics, Imaging, Clinical，EPIC）研究。两项研究共纳入2329例MS患者，对血清GFAP和NfL进行了重复检测，测定总次数达18,629次；中位随访时间分别为6.9年和13.1年。

这一全面的纵向设计使研究者能够解析生物标志物动态变化与未来临床结局之间的关联。与既往样本量较小的研究一致，较高血清NfL可预测随后一年内的近期复发风险，进一步证实其作为炎症事件相关急性神经轴突损伤标志物的作用。相比之下，GFAP升高——尤其是超过第84百分位z评分阈值时——可显著预测后续PIRA风险；PIRA定义为与复发无关的确认EDSS（Expanded Disability Status Scale，扩展残疾状态量表）恶化（平均间隔约1年）。该关联在两项队列中均得到独立验证（SMSC：HR 1.45；EPIC：HR 1.36），提示GFAP作为进展性生物标志物具有较强稳健性。

GFAP在临床试验富集与风险分层中的应用

在以进展终点为重点的临床试验中，利用GFAP进行受试者富集，预计可将所需样本量减少约20%，这对提高临床研究效率具有重要意义。基于GFAP水平进行个体化风险分层，也有助于识别PIRA高风险患者，从而促进及时干预。

疾病修饰治疗对GFAP动态变化及进展风险的影响

尤为重要的是，研究显示，在芬戈莫德或B细胞清除剂治疗的前2年内，若GFAP下降，可与未来PIRA风险显著降低相关，风险降幅分别为54%和67%。这一发现提示，连续监测GFAP不仅可用于评估复发抑制效果，还可捕捉由胶质驱动、参与疾病进展的神经退行性过程是否被治疗所改变，从而拓展了疗效监测的内涵。

机制提示：星形胶质细胞活化与MS进展

星形胶质细胞在MS发病机制中发挥关键作用，参与慢性炎症、瘢痕形成和神经退行性变。GFAP上调反映了星形胶质细胞活化和胶质增生。因此，血清GFAP有望反映潜在的病理性胶质增生及神经退行性变化，而这与NfL所提示的轴突损伤并不相同。NfL与GFAP在预测复发轨迹与进展轨迹方面表现出分离性，凸显了MS病理的多因素特征。

专家点评

将GFAP纳入血清生物标志物体系，用于评估进展型MS，代表了疾病精准管理的一项重要进展。上述结果与既往探索性研究一致，提示星形胶质细胞相关标志物可能更适合捕捉慢性神经退行性过程。然而，在解读时仍需考虑检测方法异质性以及可能影响GFAP水平的混杂因素，例如合并症和年龄。

目前临床指南尚未纳入GFAP检测，反映出其仍需更广泛的验证与标准化。GFAP对不同MS表型和不同疾病阶段PIRA的预测价值，仍有待进一步研究，以明确截断值及其纵向动态特征。此外，GFAP对特定治疗类别的反应性，有助于阐明免疫调节如何改变疾病进展的机制，具有较强的转化医学意义。GFAP监测能否在常规临床实践或临床试验中推广应用，还需综合评估检测可及性、成本及其附加临床价值。

结论

来自大型纵向队列的证据表明，血清GFAP可独立预测MS的进展，且不依赖复发活动，并可被治疗所调节。这提示GFAP有望成为个体化风险分层、治疗监测及以进展为目标的临床试验富集的重要生物标志物。随着MS治疗范式日益强调延缓残疾累积，整合GFAP检测有助于更早识别高风险患者，并评估神经保护疗效。未来仍需开展进一步前瞻性研究并推进检测方法标准化，以将GFAP监测真正转化至临床与科研场景，优化MS患者结局。

参考文献

• Einsiedler M et al. Serum Glial Fibrillary Acidic Protein Dynamics, Disease Progression, and Therapy Response in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Aug 3. PMID: 42545715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42545715/

• Disanto G et al. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017;81(6):857-870. PMID: 28265145

• Hermann A, Hirsch SE. Astrocytes in Multiple Sclerosis: When the Antigen Becomes the Effector. Front Immunol. 2021;12:633652. PMID: 33936267

• Zhang SC, Piao ZG. Biomarkers of Neurodegeneration in Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2020;11:121. PMID: 32318050