引言
外周动脉疾病（PAD）是2型糖尿病患者中常见且致残的血管并发症，其特征为动脉粥样硬化，导致下肢灌注受损，进而降低功能能力，增加肢体事件的风险，并降低生活质量。尽管其高发率和影响广泛，但针对症状性PAD功能障碍的治疗选择仍然有限，尤其是能够同时解决代谢共病如糖尿病和肥胖的治疗方法。Semaglutide and Walking Capacity in People with Symptomatic Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes (STRIDE) 试验旨在评估司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂 [GLP-1 RA]）对这一人群的行走功能和症状负担的影响。
研究设计与方法
STRIDE (NCT04560998) 是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，在20个国家的112个研究中心招募了792名伴有症状性PAD（Fontaine 分类IIa）和2型糖尿病的参与者。关键纳入标准包括年龄≥18岁的成人，踝臂指数≤0.90或趾臂指数≤0.70，背景药物稳定，且无近期心血管或血运重建事件。
参与者被随机分配接受每周一次皮下注射司美格鲁肽1.0 mg或匹配的安慰剂，持续52周。主要终点是在第52周通过恒定负荷跑步机测试评估的最大行走距离（MWD）相对于基线的变化比率。关键次要终点是无痛行走距离（PFWD）的类似变化比率。亚组分析考察了治疗效果在基线糖尿病特征（包括糖尿病病程<10年 vs. ≥10年，体重指数 [BMI] <30 vs. ≥30 kg/m2，糖化血红蛋白 [HbA1c] <7% vs. ≥7%，以及是否联合使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 [SGLT2i] 或胰岛素）的一致性。
采用重复测量混合模型，整合治疗、地区和亚组固定因素及基线协变量，估计治疗-亚组交互作用。整个试验期间监测安全性结局。
主要发现
基线人口统计学显示，中位糖尿病病程为12.2年，平均HbA1c为7.1%，平均BMI为28.7 kg/m2。约35.1%的参与者使用SGLT2抑制剂，31.7%使用胰岛素。
司美格鲁肽相对于安慰剂显著改善了MWD，估计治疗比（ETR）为1.14（95% CI, 1.06–1.22；P=0.0005），相当于BMI<30 kg/m2的参与者MWD平均增加22.5米，BMI≥30 kg/m2的参与者MWD平均增加62.9米。值得注意的是，治疗获益在糖尿病病程（ETR 1.15 vs. 1.13 对于<10年 vs. ≥10年；P=0.80）、BMI类别（1.12 vs. 1.16；P=0.58）、HbA1c状态（两组ETR均为1.13；P=0.99）或是否联合使用SGLT2i或胰岛素方面均一致。
同样，PFWD在所有亚组中也显著改善（总体ETR 1.15；95% CI 1.06–1.24；P=0.0007）。效应大小与MWD结果一致，未观察到统计学上显著的治疗-亚组交互作用，表明疗效均匀。
司美格鲁肽组的体重减轻更为明显（平均差异约4公斤），且在基线BMI较高的参与者中更为显著。然而，体重减轻与行走距离改善之间的相关性较弱（Spearman r ≈ -0.12，P=0.03），且未发现HbA1c降低与行走改善之间有显著相关性，这表明司美格鲁肽对行走能力的有益影响不仅限于体重减轻和血糖控制。
不良事件发生率，包括胃肠道事件和低血糖，各治疗组和亚组之间相当，未发现新的安全问题。
专家评论
对STRIDE的分析强化了司美格鲁肽在改善伴有症状性PAD和2型糖尿病的异质人群功能性行走能力方面的强大疗效。治疗效果在由糖尿病病程、BMI、HbA1c和当前糖尿病疗法定义的亚组中的一致性突显了其在临床实践中的广泛应用。特别值得关注的是，行走改善独立于血糖和体重变化，支持了新的机制，如内皮功能改善、微血管灌注、抗炎作用和动脉僵硬度降低——这些均由GLP-1受体激活介导。
鉴于PAD对行动能力和生活质量的影响，以及有效药物治疗的稀缺性，司美格鲁肽在解决代谢功能障碍和功能障碍方面的双重作用令人鼓舞。其已证明的心血管和肾脏保护作用进一步增强了其在此复杂患者群体中的实用性。目前建议对年龄≥65岁或糖尿病病程≥10年的无症状PAD患者进行筛查，临床医生可以考虑更早地使用司美格鲁肽来保持功能状态并可能延缓疾病进展。
局限性包括亚组分析的探索性质、交互作用检验的可能欠充分，以及缺乏多重性调整。未来的研究应阐明机制途径、长期肢体结局以及与血运重建和康复的联合策略。
结论
每周一次皮下注射司美格鲁肽1.0 mg显著改善伴有症状性PAD和2型糖尿病患者的最大行走距离和无痛行走距离，无论其基线糖尿病病程、BMI、血糖控制或糖尿病药物使用情况如何。这些发现支持司美格鲁肽作为各种代谢表型的有效治疗选择，提供超出血糖和体重效应的功能益处。将司美格鲁肽纳入综合PAD管理可增强行动能力、提高生活质量和心血管健康，从而造福这一高风险人群。
参考文献
Rasouli N, Guder Arslan E, Catarig AM, Houlind K, Ludvik B, Nordanstig J, Sourij H, Thomas S, Verma S, Bonaca MP. 司美格鲁肽在基线2型糖尿病特征的症状性外周动脉疾病中的益处：来自STRIDE随机、安慰剂对照、双盲试验的见解。Diabetes Care. 2025 Sep 1;48(9):1529-1535. doi: 10.2337/dc25-1082. PMID: 40543068; PMCID: PMC12368379.