亮点
- 在SOUL试验中，口服司美格鲁肽与安慰剂相比，显著减少了估计肾小球滤过率（eGFR）下降的速度。
- 治疗使每年的eGFR损失减少了0.40 mL/min/1.73 m²，这一发现对长期肾功能保护具有潜在的临床意义。
- 尽管eGFR斜率有所改善，但试验未能在基线肾功能相对正常的受试者群体中发现五点复合肾脏结局的统计学显著减少。
- 安全性特征与已知的GLP-1受体激动剂类效应一致，未观察到新的关于肾或心血管健康的不良信号。
背景：糖尿病、心血管疾病和肾脏的相互作用
慢性肾脏病（CKD）仍然是2型糖尿病（T2D）最严重的并发症之一，显著增加终末期肾病（ESRD）、心血管事件和早死的风险。几十年来，针对糖尿病肾病的治疗选择仅限于血糖控制和肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制。然而，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的出现彻底改变了这些患者的管理。
虽然注射用司美格鲁肽在SUSTAIN-6和最近的FLOW试验中显示出强大的心血管和肾脏益处，但口服制剂对硬性肾脏结局的影响仍是一个活跃的研究领域。SOUL试验（司美格鲁肽心血管结局试验）旨在填补这一空白，特别关注2型糖尿病和高心血管风险的患者。
研究设计和参与者特征
SOUL试验（NCT03914326）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。该试验纳入了9,650名同时患有2型糖尿病和确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（定义为eGFR < 60 mL/min/1.73 m²）的参与者。参与者以1:1的比例随机分配接受口服司美格鲁肽（逐渐增加至每日14 mg）或匹配的安慰剂，此外还包括标准治疗。
基线特征显示平均年龄为66.1岁，平均糖尿病病程为15.4年。对于肾脏结局的解释至关重要的是，基线平均eGFR为73.8 mL/min/1.73 m²，这表明与专门针对晚期CKD的试验相比，该人群的肾功能相对正常。中位随访时间为47.5个月。
主要和次要肾脏结局分析
研究人员预先设定了几个与肾脏相关的终点，以评估口服司美格鲁肽的肾脏保护潜力。主要肾脏结局是五点复合指标，包括：持续≥50%的eGFR从基线下降，持续eGFR < 15 mL/min/1.73 m²，开始慢性肾脏替代疗法（透析或移植），肾相关原因死亡，或心血管原因死亡。
结果显示，口服司美格鲁肽组有403名参与者（8.4%）发生五点复合结局，而安慰剂组有435名参与者（9.0%）。这导致危险比（HR）为0.91（95% CI 0.80, 1.05；P = 0.19）。同样，四点复合结局——排除心血管死亡以更具体地关注肾脏事件——分别发生在112名（2.3%）和129名（2.7%）参与者中（HR 0.86；95% CI 0.66, 1.10；P = 0.22）。
虽然这些复合结局未达到统计学显著性，但必须考虑这些终点的“事件驱动”性质。在一个基线eGFR接近74 mL/min/1.73 m²的人群中，四年内的50%下降或ESRD进展较为罕见，这可能限制了检测这些特定硬性终点差异的统计功效。
eGFR斜率：一个重要的保护信号
SOUL试验中关于肾脏健康最重要的临床发现可能是eGFR随时间的变化。试验测量了平均每年eGFR下降（eGFR斜率）作为预先设定的次要终点。这一指标越来越被监管机构和临床医生认为是长期肾健康的有效替代指标。
与安慰剂组相比，口服司美格鲁肽组的年度eGFR下降显著较慢。具体而言，司美格鲁肽组的eGFR每年下降1.67 mL/min/1.73 m²，而安慰剂组为2.06 mL/min/1.73 m²。这代表了每年估计的治疗差异为0.40 mL/min/1.73 m²（95% CI 0.27, 0.53；P < 0.0001）。这一益处在各种亚组中均保持一致，包括基线eGFR低于60 mL/min/1.73 m²的患者。
安全性和耐受性
慢性管理中的安全性是首要关注的问题。在SOUL试验中，口服司美格鲁肽组和安慰剂组的严重不良事件报告率相似。与GLP-1 RAs通常相关的胃肠道副作用——如恶心和呕吐——是最常见的停药原因，但这些并未转化为严重肾不良事件的风险增加。没有证据表明急性肾损伤（AKI）的风险增加，这在启动影响肾内血流动力学的治疗时历来是一个担忧。
专家评论：解读数据
SOUL试验提供了GLP-1 RA疗法在肾脏保护方面的细致观点。虽然该试验未能复制FLOW试验中使用注射用司美格鲁肽在更高风险CKD人群中观察到的硬性肾脏事件显著减少，但减缓eGFR下降是一个重要的发现。在临床实践中，每年保留0.4 mL/min/1.73 m²的滤过能力可以在患者的一生中延迟数年的透析需求。
机制上，司美格鲁肽被认为通过多种途径保护肾脏：减少全身炎症，改善血糖控制，降低血压，并可能对肾血管和肾小管内的GLP-1受体产生直接影响。SOUL数据显示，这些益处可以通过口服制剂获得，为不愿意注射的患者提供了一个更方便的选择。
需要注意的一个局限性是研究人群。由于SOUL主要针对心血管结局，许多基线肾功能正常患者的纳入意味着“硬性”肾脏事件较少。未来结合SOUL数据与其他GLP-1 RA试验的荟萃分析可能会为这些复合终点提供更明确的证据。
结论
SOUL试验强化了口服司美格鲁肽在2型糖尿病中作为多器官保护剂的作用。尽管在这一特定队列中未能显著减少主要复合肾脏终点，但显著减缓eGFR下降提供了明确的肾脏保护证据。对于临床医生而言，这些结果支持早期使用GLP-1 RAs不仅用于血糖和心血管管理，还作为一种策略来长期保护2型糖尿病和已确立血管疾病的患者的肾功能。
资金来源和ClinicalTrials.gov
SOUL试验由诺和诺德资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03914326。
参考文献
- Mann JFE, Marx N, Deanfield JE, et al. 口服司美格鲁肽对2型糖尿病患者肾脏结局的影响：SOUL随机试验的结果。Diabetes Care. 2026;49(2):257-265. doi:10.2337/dc25-1080。
- Perkovic V, Wanner C, Toutain P, et al. 司美格鲁肽和2型糖尿病及慢性肾脏病患者的心血管结局（FLOW）。N Engl J Med. 2024.
- Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, et al. tirzepatide对2型糖尿病患者肾脏结局的影响：SURPASS-4随机临床试验的事后分析。Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):774-785.