平衡风险与获益：首次精神病发作缓解后早期抗精神病药物减量与维持治疗

亮点

– 首次精神病发作（FEP）缓解后12个月内早期减量或停药（DRD）显著增加短期复发风险并降低生活质量。
– 在4年的随访期内，DRD组和维持治疗组在患者自评功能（WHODAS-2）方面没有显著差异。
– 在第3年和第4年，DRD组患者的研究者评估全球功能（GAF）更好，并且症状严重程度有改善的趋势。
– 两组的严重不良事件发生率相似，但DRD组自杀死亡人数较多。

研究背景和疾病负担

首次精神病发作（FEP）是精神分裂症谱系及相关精神病障碍病程中的关键阶段。传统的临床指南建议在缓解后继续使用抗精神病药物以最小化复发风险，因为复发与预后不良、社会功能障碍和死亡率增加密切相关。然而，长期使用抗精神病药物也存在代谢紊乱、神经副作用和可能减少脑容量等风险。

关于早期减量或停药（DRD）是否通过减少副作用和增强心理社会恢复而促进更好的功能结局，仍存在争议。以往的长期研究结果不一，权衡早期复发风险与潜在的长期功能获益仍未解决。因此，进行充分有力的、实用的随机对照试验，以评估短期和长期结局，对于指导临床决策至关重要。

研究设计

处理抗精神病药物长期评估目标治疗（HAMLETT）研究是一项实用的、单盲随机临床试验（1:1分配），在荷兰26个专门的精神病单位从2017年9月到2023年3月进行。符合条件的参与者是在首次精神病发作后达到缓解的患者，从住院和门诊服务中招募。

参与者被随机分配到早期减量或停药（DRD）组，或在缓解后12个月内维持抗精神病药物治疗组。研究对参与者进行了长达四年的随访。

主要结局是用世界卫生组织残疾评估量表2.0（WHODAS-2）评估的患者自评功能。次要结局包括研究者评估全球功能（GAF）、生活质量指标、复发发生率、用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估的症状严重程度，以及安全结局如严重不良事件（SAEs）和副作用。

主要发现

共纳入347名患者（69.5%男性；平均年龄27.9岁）。其中168名被分配到DRD组，179名被分配到维持治疗组。

主要结局——患者自评功能： WHODAS-2评分显示时间与治疗条件之间没有显著交互作用，表明在四年的随访期内，DRD组和维持治疗组在患者感知的残疾/功能方面没有差异。

第一年的复发和生活质量： 早期DRD与第一年内复发风险显著增加相关（OR 2.84；95% CI, 1.08–7.66；P = .04）。此外，DRD组患者在此期间报告的生活质量较低（β = -3.31；95% CI, -6.34 至 -0.29；P = .03），突显了短期脆弱性。

第3年和第4年的长期功能和症状： 出现非线性时间效应，DRD组参与者在第3年（β = 3.61；95% CI, 0.28–6.95；P = .03）和第4年（β = 6.13；95% CI, 2.03–10.22；P = .003）的GAF评分显著高于维持治疗组。第4年PANSS症状严重程度也有降低的趋势（趋势P值 = .06），表明在症状控制和功能恢复方面有一定的获益。

安全性和不良事件： 两组的严重不良事件和一般不良反应发生率总体相当。然而，DRD组中有3例确认的自杀死亡，而维持治疗组只有1例。虽然数字较小，但这一发现强调了需要谨慎监测患者。

第一年后药物剂量等效性： 从一年开始，两组的抗精神病药物剂量没有显著差异，表明DRD组观察到的长期功能获益不太可能是由于药物剂量差异所致。作者假设DRD可能提供了一种学习经验，有助于更好地管理精神病易感性，可能使患者在用药决策中更有自主权。

专家评论

HAMLETT试验提供了重要的实用数据，解决了临床中的一个棘手问题：在首次精神病发作管理中平衡复发风险与功能恢复。其发现证实了现有的谨慎态度，即早期抗精神病药物减量显著增加短期复发风险，支持缓解后维持治疗的指南建议。

然而，在后期时间点上，研究者评估的功能和症状趋势的改善引入了复杂性，表明经过精心监督的战略性DRD可能在长期内带来功能优势。

然而，DRD组自杀死亡人数的增加，尽管数量较少，但在临床应用中仍需警惕。这强调了在考虑减量时，需要进行个体化的风险分层、全面的心理社会支持和严格的复发监测。

局限性包括单盲设计可能导致期望偏差，以及男性比例较大可能影响普遍性。未来的工作应调查成功DRD的预测因素，并整合患者偏好和心理社会干预措施以优化结局。

结论

HAMLETT随机临床试验明确指出，首次精神病发作缓解后早期减量或停用抗精神病药物会增加短期复发风险并在第一年内降低生活质量。然而，在3至4年内，这种策略可能会带来更好的研究者评估全球功能和症状控制改善的趋势，尽管从第一年开始药物剂量相当。

这些数据突显了临床实践中仔细权衡短期复发和不良结局风险与潜在长期功能获益的重要性。早期抗精神病药物停用可能是一个复杂的、赋予患者自主权的过程，而不仅仅是简单地减少药物，需要个体化的临床判断、结构化的支持和监测。

总体而言，这项研究为关于首次精神病发作后抗精神病药物管理的持续辩论和指南提供了信息，支持一种细致的方法，优先考虑安全性而不排除长期恢复潜力。

参考文献

Sommer IE, de Beer F, Gangadin S, de Haan L, Veling W, van Beveren N, Boonstra N, Rosema BS, van Os J, Kikkert M, Koops S, Noorman J, Thielen F, Wijnen B, Begemann M; HAMLETT-OPHELIA Consortium. 早期减量或停用抗精神病药物与首次精神病发作缓解后的维持治疗：随机临床试验。JAMA Psychiatry. 2025 年 10 月 1 日。doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.2525. Epub 提前出版。PMID: 41032294。

Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. 精神分裂症的抗精神病药物维持治疗：随机对照试验的荟萃分析。Schizophr Bull. 2012;38(5): 1059–1072. doi:10.1093/schbul/sbs055。

Kane JM, Leucht S, Carpenter D. 专家共识指南系列：精神分裂症的治疗。J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 12:3-80。