瑞戈非尼作为晚期非脂肪性软组织肉瘤的维持治疗：随机试验中对无进展生存期的积极影响

亮点

• 瑞戈非尼作为维持治疗，在多柔比星为基础的化疗后显著延长了无进展生存期（5.6个月 vs 3.5个月）。
• II期EREMISS试验招募了126名患者，其中大多数为平滑肌肉瘤，显示无进展生存期的风险比为0.53。
• 总生存期改善显示出积极趋势，但无统计学意义（27.6个月 vs 20.5个月；风险比=0.78；P=0.28）。
• 瑞戈非尼的毒性较大，超过一半的患者出现≥3级不良事件；常见的严重副作用包括乏力、高血压和皮疹。

研究背景与疾病负担

软组织肉瘤（STS）是一组异质性的间叶源性恶性肿瘤，有50多种组织学亚型。非脂肪性STS，包括平滑肌肉瘤，构成了一项重要的临床挑战，尤其是在晚期阶段，治愈选择有限。标准的一线系统治疗通常涉及多柔比星为基础的化疗；然而，在初始周期后，疾病控制往往短暂，且没有确定的维持治疗。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，靶向血管生成、基质和致癌激酶，在其他肉瘤亚型中已显示出活性，但其作为化疗后的维持治疗的作用需要临床评估。EREMISS试验调查了在达到稳定疾病或部分缓解后继续使用瑞戈非尼是否可以改善晚期非脂肪性STS患者的预后。

研究设计

EREMISS（NCT03793361）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，于2019年5月至2022年11月在法国17个中心进行。符合条件的患者经组织学确诊为晚期非脂肪性STS，并在六个多柔比星为基础的化疗周期后达到稳定疾病或部分缓解。患者以1:1的比例随机分配接受瑞戈非尼（120 mg/天，3周用药，1周停药）或安慰剂作为维持治疗。

主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），由中央盲法审查。研究假设安慰剂组的PFS为4个月，瑞戈非尼组的目标改善为7个月。共招募了126名患者，需要110例进展事件以提供80%的检验效能和单侧α值0.05。

次要终点包括总生存期（OS）、安全性和耐受性。

关键发现

试验共招募了126名患者，其中55%为女性，中位年龄为58岁（范围18-85岁）。最常见的组织学亚型是平滑肌肉瘤（59%），反映了非脂肪性肉瘤的谱系。

疗效：
瑞戈非尼组的中位PFS显著改善，为5.6个月，而安慰剂组为3.5个月（风险比[HR] 0.53；95%置信区间[CI] 0.36-0.78；P=0.001）。这一获益在包括组织学和既往反应状态在内的各亚组中均一致。

中位OS显示出有利于瑞戈非尼的令人鼓舞但无统计学意义的趋势（27.6个月 vs 20.5个月；HR 0.78；95% CI 0.50-1.22；P=0.28），可能受到交叉治疗或后续治疗的影响。

安全性：
瑞戈非尼组的毒性显著更高。瑞戈非尼组中有56.3%的患者出现≥3级不良事件，而安慰剂组为4.8%。最常见的严重毒性包括乏力（9%）、动脉高血压（8%）和皮疹（8%）。这些不良事件通过剂量调整和支持性护理可以管理，但仍需谨慎监测。

总体而言，瑞戈非尼在这一患者群体中实现了延迟疾病进展的主要目标，并具有可接受的安全性。

专家评论

EREMISS试验标志着晚期非脂肪性STS管理策略的一个里程碑，解决了化疗后维持治疗的未满足需求。显著的PFS获益表明，使用瑞戈非尼靶向激酶通路可以抑制残留疾病活动并延长疾病控制时间。

尽管OS结果未达到统计学显著性，但趋势令人鼓舞，可能反映了有限的检验效能或进展后治疗的效果。毒性特征符合已知的瑞戈非尼不良反应，并强调了个体化剂量调整的重要性。

临床指南尚未纳入STS的维持治疗，但本研究提供了证据，建议考虑将瑞戈非尼用于合适的患者，特别是那些对一线化疗耐受良好的平滑肌肉瘤患者。进一步的研究可能会阐明长期生存获益和最佳患者选择。

与其他药物如帕唑帕尼或脂肪性肉瘤试验结果的比较将进一步指导STS的治疗顺序。

结论

瑞戈非尼作为一线多柔比星为基础的化疗后的维持治疗，在晚期非脂肪性软组织肉瘤中显著延缓了疾病进展，并具有临床意义的无进展生存期获益。尽管总生存期改善未得到统计学确认，但安全性与以往经验一致，表明瑞戈非尼在这种具有挑战性的环境中是一种可行的维持治疗选择。进一步的研究和更长时间的随访可能阐明其对生存和生活质量的全面影响。

参考文献

Penel N, Italiano A, Wallet J, Chaigneau L, Verret B, Firmin N, Watson S, Valentin T, Bompas E, Bertucci F, Brahmi M, Henon C, Brunot A, Spalato-Ceruso M, Vanseymortier M, Heyman-Decoupigny E, Ryckewaert T, Le Deley MC, Perrin C, Blay JY. 瑞戈非尼作为晚期非脂肪性软组织肉瘤患者一线多柔比星为基础的化疗后的维持治疗：一项双盲随机试验. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):944-953. doi: 10.1016/j.annonc.2025.03.024. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40210087.