背景：了解X连锁低磷血症
X连锁低磷血症（X连锁低磷血症，简称XLH）是最常见的遗传性佝偻病形式，全球每20,000至60,000人中约有1人受到影响。这种罕见的遗传性疾病源于PHEX基因的功能丧失突变，导致磷酸盐稳态失调和骨矿化受损。
XLH的病理生理学主要集中在成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平升高上，这是一种由成骨细胞和骨细胞产生的激素。过量的FGF23通过下调近端小管中的钠-磷酸盐协同转运蛋白（NaPi-2a和NaPi-2c）抑制肾磷酸盐重吸收。此外，FGF23还抑制1α-羟化酶活性，减少活性维生素D（1,25-二羟基维生素D）的合成。慢性低磷血症导致生长板和骨基质矿化缺陷，表现为儿童的佝偻病和成人的骨软化症。
XLH患者表现出一系列症状，包括骨骼畸形（腿弓形、腕部增宽）、生长障碍、牙齿异常（牙脓肿、釉质发育不全）、听力困难和慢性骨痛。该疾病的负担不仅限于身体表现，还显著影响生活质量、功能能力和心理社会福祉。
在布罗苏单抗问世之前，常规治疗包括口服磷酸盐补充剂和活性维生素D类似物。虽然这种方法提供了一定的好处，但需要频繁给药，存在高钙尿和肾钙化的风险，并且往往不足以使磷酸盐水平正常化或完全纠正骨骼异常。
研究设计与人群
XLH疾病监测计划是一项前瞻性、纵向的真实世界结果计划，旨在全面收集生活在XLH患者的数据。与随机对照临床试验的受控环境不同，该计划反映了日常临床实践，纳入了可能被关键研究排除的患者。
这项分析特别评估了基线时未接受过布罗苏单抗治疗并在基线至第1年访视期间开始使用布罗苏单抗的参与者。研究人群包括139名来自多个年龄段的参与者，值得注意的是，这些参与者包括传统上被排除在临床试验之外的群体：1岁以下的婴儿、13-17岁的青少年和65岁及以上的老年人。
主要目标评估了三个领域的基线变化：（1）生化参数，包括血清磷酸盐和碱性磷酸酶；（2）临床结局，如儿科参与者的佝偻病严重程度评分；（3）患者报告的结局（PROs），包括疼痛、疲劳、身体功能和疾病特异性生活质量。评估在第1年（Y1）和第3年（Y3）访视时进行，以评估短期反应和治疗效果的持久性。
关键发现：生化改善
核心生化发现表明，布罗苏单抗治疗显著且持续地改善了血清磷酸盐稳态。平均血清磷酸盐z评分从基线显著增加，在Y1和Y3时间点均观察到1.4（标准差1.1）的变化（每次比较P < .0001）。这一改善在两个评估间隔的一致性尤为显著，表明没有出现快速耐药或长期治疗效果减弱的现象。
统计显著性在两个时间点（P < .0001）达到，强调了这种生化反应的稳健性。重要的是，这些改善发生在患者依从性、给药方案和监测频率可能与协议驱动的临床试验不同的真实世界环境中。
儿科亚组结果
在儿科参与者中，布罗苏单抗治疗在多个临床上相关的终点上均有所改善。血清碱性磷酸酶z评分是儿童生长过程中骨转换和疾病活动性的标志，在Y1和Y3评估中显著下降，反映疾病活动性降低和骨矿化改善。
佝偻病严重程度评分（RSS）是一种经过验证的放射学测量方法，用于评估佝偻病的严重程度，在两个时间点上均有显著改善。这一发现具有重要的临床意义，因为放射学证据显示佝偻病愈合直接关联受影响儿童的功能和美容结果。
儿科参与者在Y1和Y3时的患者报告的疼痛干扰评分显著改善，表明慢性骨痛对这些儿童的日常活动、学校出勤率和心理社会发展产生了有意义的减轻。
值得注意的是，儿科参与者在疲劳和身体功能移动领域没有观察到显著变化。这一明显的差异可能反映了几方面的因素：这些结果的复杂多维性质、较轻病例的潜在天花板效应或发育和情境因素对儿童症状报告的影响。
成人亚组结果
成人XLH患者在多个患者报告的结局指标上均有所改善。疼痛、僵硬和身体功能领域在布罗苏单抗启动后均显示出有意义的改善。这些发现解决了成人XLH患者长期以来的治疗需求，因为他们除了常规的磷酸盐和维生素D补充外，治疗选择有限。
最令人信服的是，在Y3时，更高比例的参与者达到了最小临床重要差异（MCIDs），这表明随着治疗的进展，继续治疗带来了累积的益处，更多患者达到了临床上有意义的阈值。
成人数据尤其有价值，因为骨软化及其并发症——包括骨痛、骨折和功能障碍——代表了儿童期发病的XLH幸存者终生并发症。
各年龄段亚组的一致性
一个特别令人鼓舞的发现是，所有年龄段亚组观察到的趋势具有一致性。尽管每个亚组的每个终点并非都达到统计显著性（反映了XLH的内在异质性和罕见疾病中的样本量考虑），但整体效应方向在各年龄段保持积极。
这种一致性扩展了临床试验结果的普遍性，涵盖了以前在研究中代表性不足的人群。婴儿、青少年和老年人表现出与更广泛队列相当的生化和临床反应，支持在适当选择的患者中跨生命周期使用布罗苏单抗的合理性。
专家评论和临床意义
发表真实世界证据确认布罗苏单抗在不同年龄段的有效性是XLH管理的一个重要里程碑。传统的临床试验人群通常排除非常年轻、非常老和有严重合并症的患者，这使得这些患者的临床决策复杂化。
这项分析通过证明在关键试验中观察到的益处在常规临床实践中以及不符合这些研究资格的患者群体中具有重要意义，填补了一个关键的空白。3年的反应持久性为长期疗效提供了保证，尽管仍需继续监测非常长期的结果。
在解释这些发现时，有几个限制需要注意。作为一项无对照组的观察性研究，将观察到的改善完全归因于布罗苏单抗必须谨慎。同时的支持治疗、回归均值和趋势变化可能对表观治疗效果产生贡献。此外，真实世界数据收集的异质性可能引入结果评估的变异性。
然而，多个领域——生化、放射学和患者报告结果——的一致性提供了支持布罗苏单抗在临床实践中有效性的综合证据。
结论
XLH疾病监测计划提供了宝贵的真实世界证据，证明布罗苏单抗治疗在不同年龄段显著且持续地改善了磷酸盐稳态、骨骼结局和患者报告的症状。这些发现支持将布罗苏单抗整合到从婴儿期到老年期的全面XLH管理策略中。
成人患者在3年内达到最小临床重要差异的比例增加，表明早期启动和长期治疗可能优化结果。对于儿科患者，佝偻病严重程度和疼痛干扰的改善转化为在关键发育时期对生长、功能和生活质量的有意义的益处。
未来的研究方向应包括更长期的随访，以评估最终成人身高、骨折发生率和听力结果的影响，以及与常规治疗的比较有效性研究。真实世界证据的不断积累将进一步完善我们对在XLH的异质谱中最佳使用布罗苏单抗的理解。
资金和支持
XLH疾病监测计划得到了协和发酵麒麟株式会社的支持。医学写作协助由BioScience Communications, Inc.提供。
参考文献
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