精神分裂症谱系多元模型提出：超越多巴胺

引言

数十年来，多巴胺假说一直主导着对精神分裂症谱系障碍（SRD）的理解。然而，发表于《JAMA Psychiatry》的一篇全面叙述性综述挑战了这一框架，倡导一种包含多种神经化学和细胞通路的多元模型。

证据总结

根据该综述，阳性精神病症状与联合纹状体的突触前多巴胺能活性增加密切相关，这一发现可预测对多巴胺D2受体拮抗剂的反应。然而，约三分之一的患者表现出治疗抵抗，且未显示纹状体多巴胺合成能力增加。作者强调了来自谷氨酸能、GABA能、血清素能、胆碱能、内源性大麻素能和阿片能系统，以及氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症等非神经递质过程的证据越来越多。

一个关键例子是昔美林-曲司氯铵的疗效，这是一种缺乏直接D2受体拮抗作用的毒蕈碱M1/M4偏好性激动剂，表明非多巴胺能机制可以减轻精神病症状。

临床意义

多元模型意味着未来的治疗开发可能依赖于基于生物标志物的分层、机制驱动的临床试验以及分子、环路水平和临床表型的整合。SRD中神经化学不同的亚组可能横跨重叠的临床表型，需要有针对性的治疗，而非一刀切的以多巴胺为中心的方法。

专家观点

作者总结道：“多巴胺失调不太可能是跨症状领域的通用最终共同通路。”他们认为，一种承认多种相互作用的神经化学和细胞过程的多元模型，可能更好地解释SRD中观察到的异质性以及过去转化研究的失败。

核心结论

这一全面综述提示，范式正转向对精神分裂症谱系障碍的多元理解，对未来治疗开发、患者分层和临床试验设计具有直接影响。