亮点
- 与健康对照组和慢性精神分裂症患者相比，未经治疗的个体在首次精神病发作（FEP）期间，内侧前额叶皮质（mPFC）的谷氨酸水平显著升高。
- 从未接受过药物治疗的慢性精神分裂症患者的谷氨酸水平与健康对照组无显著差异，这表明谷氨酸能失调可能是疾病早期阶段的短暂特征，而非持续性特征。
- FEP组中较高的mPFC谷氨酸水平与认知表现呈负相关，特别是在言语和视觉学习领域。
- 这些发现强调了阶段特异性临床试验的必要性，特别是针对谷氨酸能系统的药物，如mGluR2/3激动剂。
背景：谷氨酸假说的发展
数十年来，精神分裂症的病理生理学主要通过多巴胺假说的视角进行研究。然而，尽管有效的多巴胺阻断，负面症状和认知缺陷仍然存在，这促使研究人员探索谷氨酸能系统。谷氨酸假说认为，抑制性中间神经元上的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能低下会导致锥体神经元的去抑制，从而引起前额叶皮质中谷氨酸释放的下游激增。
虽然神经影像学研究经常报告精神病中谷氨酸水平的变化，但结果一直不一致。一个主要的混杂因素是抗精神病药物的影响，已知这些药物会调节谷氨酸能信号。通过研究不同疾病阶段的从未接受过药物治疗的个体，研究人员终于可以隔离出谷氨酸能变化的自然进程，而不受药物治疗的干扰。
研究设计和方法
这项横断面研究在墨西哥城的国家神经病学和神经外科研究所进行，利用质子磁共振波谱（1H-MRS）量化mPFC中的谷氨酸水平。研究时间从2017年11月持续到2025年7月，数据分析于2025年8月完成。
研究人员招募了181名个体，分为三个不同的组：
- 首次精神病发作（FEP）： 65名经历首次非情感性精神病发作的个体。
- 慢性精神分裂症： 42名长期诊断且从未接受过药物治疗的个体。
- 健康对照组： 74名年龄和性别匹配、无精神病史的个体。
经过严格的光谱数据质量控制——排除运动过多或信噪比差的参与者——最终分析包括51名FEP患者、32名慢性患者和60名对照组。临床症状使用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估，认知功能通过MATRICS共识认知电池（MCCB）进行评估。
关键发现：早期谷氨酸高峰
该研究的主要发现是在三组之间谷氨酸水平存在统计学显著差异（F2,136 = 7.5；P = .001）。事后分析揭示了一个仅限于疾病早期阶段的特定升高模式。
1. 首次精神病发作中的谷氨酸升高
FEP组个体的mPFC谷氨酸水平显著高于健康对照组（P = .008；Cohen d = 0.83）和慢性精神分裂症组（P = .003；Cohen d = 0.69）。这表明“谷氨酸风暴”特征性地出现在精神病症状的起始阶段。
2. 慢性未治疗精神分裂症中的正常化
最令人惊讶的结果之一是，慢性精神分裂症组的谷氨酸水平与健康对照组无显著差异（P > .99）。由于这些患者也从未接受过药物治疗，因此这种从早期峰值的下降不能归因于抗精神病药物的效果。相反，这表明随着疾病的进展，谷氨酸能系统发生了自然转变，可能反映了从急性兴奋状态向慢性神经生物学适应或耗竭状态的过渡。
3. 认知影响
研究发现，较高的谷氨酸水平并非无害。在FEP组中，升高的mPFC谷氨酸水平与较低的言语学习（ρ = -0.29；P = .04）和视觉学习（ρ = -0.29；P = .04）得分相关。这种相关性支持了过度谷氨酸能活动可能干扰记忆和学习所需的精细神经可塑性的理论。
专家评论：对精准精神病学的意义
这些发现为以前的谷氨酸能药物临床试验中出现的混合结果提供了有力的解释。例如，涉及mGluR2/3激动剂（抑制谷氨酸释放）的试验在某些阶段显示出希望，但在其他阶段未能达到主要终点。如果谷氨酸能升高仅存在于首次发作期间，那么将这些药物用于慢性患者（其谷氨酸水平可能正常甚至偏低）逻辑上会产生较差的结果。
数据表明，1H-MRS可以作为患者分层的重要生物标志物。临床医生可以通过成像识别“高谷氨酸”候选人，这些候选人最有可能从谷氨酸调节疗法中受益。此外，FEP组中谷氨酸水平与认知衰退之间的关联表明，早期干预以使谷氨酸水平正常化不仅可能治疗精神病症状，还可以保留认知功能，这是长期功能恢复的主要决定因素。
然而，这项研究并非没有局限性。横断面设计无法得出关于个体轨迹的确定结论；需要纵向研究来跟踪同一患者从FEP到慢性阶段的情况，以确认谷氨酸水平随时间的下降。此外，关注mPFC并不排除其他脑区（如丘脑或基底节）可能存在不同的谷氨酸能模式。
结论
Rivera-Chávez等人的研究表明，精神分裂症的谷氨酸能病理是动态且阶段依赖的。发现mPFC谷氨酸仅在首次发作且从未接受过药物治疗的精神病阶段升高，为早期干预策略提供了一个明确的目标。这要求药物开发范式发生转变：从“一刀切”的方法转向考虑疾病阶段和个体神经化学特征的精准医学模型。未来的研究应重点关注早期药物使谷氨酸水平正常化是否可以预防慢性精神分裂症中出现的认知和功能缺陷。
参考文献
1. Rivera-Chávez LF, González-Sangabriel D, González-Manríquez L, 等. 内侧前额叶皮质谷氨酸水平根据从未接受过药物治疗的精神病患者的疾病阶段。JAMA Psychiatry. 2026; doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.4091。
2. Hu W, MacDonald ML, Elswick DE, Sweet RA. 精神分裂症的谷氨酸假说：来自人类遗传学研究的证据。Fitoterapia. 2015;103:266-273。
3. Merritt K, Egerton A, Kempton MJ, Taylor MJ, McGuire PK. 精神分裂症中谷氨酸变化的性质：质子磁共振波谱研究的荟萃分析。JAMA Psychiatry. 2016;73(7):665-674。