研究亮点
本研究进一步揭示了血浆生物标志物磷酸化tau 217位点（p-tau217）和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）在神经退行性疾病中的纵向变化特征。主要发现包括：1）在合并α-突触核蛋白（α-synuclein，aSyn）病理的阿尔茨海默病患者中，血浆p-tau217升高及36个月内的增幅最为显著。2）NfL水平可反映神经轴突损伤，在阿尔茨海默病合并aSyn病理（AD-aSyn+）和额颞叶变性（frontotemporal lobar dementia，FTD）中均升高且随时间呈相似上升趋势，提示更重的神经退行性损害。3）不同基础病理会导致生物标志物轨迹显著不同，提示基于血浆标志物进行分层有助于优化预后评估，并提升神经退行性疾病临床试验的入组富集效率。
研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白斑块和细胞内tau神经原纤维缠结。血浆苏氨酸217位磷酸化tau（phosphorylated tau at threonine 217，p-tau217）近年来被认为是反映AD特异性tau病理及疾病进展的可靠生物标志物。此外，血浆神经丝轻链（NfL）是轴突损伤和神经退行性变的非特异性标志物，在多种神经退行性疾病中均可升高。
神经退行性变的临床表型常伴有多种蛋白病共存。α-突触核蛋白（aSyn）病理是路易体病的标志性病理改变，在AD脑组织中也常可同时检出，并被认为会调节临床进展和预后。阐明aSyn如何在纵向上影响特异性标志物（p-tau217）与非特异性标志物（NfL），有助于改进基于生物标志物的诊断和管理策略。
研究设计
这项前瞻性队列研究于2019年至2022年间，在西班牙巴塞罗那一家记忆门诊连续纳入223例出现认知障碍的受试者。研究对象包括多种诊断类别：无aSyn病理的AD（AD-aSyn-）、合并aSyn病理的AD（AD-aSyn+）、伴或不伴AD病理的路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、额颞叶变性（FTD）以及非神经退行性认知障碍（non-neurodegenerative cognitive impairment，NNCI）。
基线时采用Lumipulse检测与AD相关的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物，并通过实时震荡诱导转化试验（real-time quaking-induced conversion assay）评估aSyn病理。血浆p-tau217和NfL在基线及36个月后进行测定，并采用线性混合效应模型分析各组之间的纵向差异。
主要结果
基线时，血浆p-tau217在AD各组中最高，无论是否合并aSyn病理均如此；DLB组处于中间水平，FTD和NNCI组最低。值得注意的是，AD-aSyn+患者在3年内p-tau217的纵向增幅最大，平均上升2.19 pg/mL（p < 0.001）。AD-aSyn-和DLB-AD+参与者也表现出一定程度的升高，但幅度较小；而DLB-AD-、FTD和NNCI组则总体保持稳定。
关于血浆NfL，基线及纵向水平在AD-aSyn+和FTD组中升高最为明显，且两组均随时间显著上升（p < 0.001）。AD-aSyn-、DLB-AD+和DLB-AD-组处于中间水平，进展幅度中等；NNCI组则基本无明显变化。
这些数据提示，AD中存在一个由aSyn共病理特征界定的独特亚群，其p-tau217和NfL均加速升高，分别提示tau病理负荷增加和神经轴突损伤加重。该亚群的NfL谱型与FTD相似，反映出更具侵袭性的神经退行性过程。
专家点评
研究结果强调，阿尔茨海默病中α-突触核蛋白病理的共存并非单纯的病理学现象，而是会主动调节生物标志物轨迹，并可能影响临床结局。作为AD病理特异性标志物的血浆p-tau217，其纵向增幅会随aSyn状态而异，这与tau蛋白病和α-突触核蛋白病之间存在生物学相互作用的观点一致。
AD-aSyn+病例中NfL升高提示神经轴突损伤加重，这与FTD中的变化模式相呼应。FTD是另一种以较快神经退行性进展为特征的疾病。这一结果支持了一个新兴认识，即混合蛋白病会促成神经退行性疾病的临床异质性并加速病情恶化。
从转化医学角度看，这些发现支持在临床实践和研究中纳入血浆p-tau217及aSyn状态进行生物标志物分层，以优化预后评估、实现个体化治疗，并通过针对特定病理亚群的富集策略提升临床试验设计质量。
本研究的局限性包括单中心招募，以及部分亚组样本量相对较小（如AD-aSyn+和DLB-AD+），这可能影响结果的普适性。未来仍需开展多中心、大样本、更多样化队列并延长随访时间的研究，以验证这些观察结果，并阐明α-突触核蛋白与tau病理之间的联系机制。
结论
本研究有力证明，不同神经退行性疾病中血浆p-tau217和NfL的变化轨迹并不相同，且在阿尔茨海默病中会受到α-突触核蛋白共病理的调节。AD-aSyn+患者生物标志物变化更为迅速，提示其疾病生物学更具侵袭性，表现为tau磷酸化增强和神经轴突受损加重。
这些发现强调，在临床实践和科研中有必要进行整合性生物标志物评估，以识别具有混合蛋白病的高风险亚群。此类分层有望提高诊断准确性、预后判断的精确性和治疗靶向性，最终推动神经退行性变领域的个体化医疗发展。
资金来源与ClinicalTrials.gov
本研究在巴塞罗那一家专门的记忆门诊开展，摘要中未提供具体资助信息，也未披露进一步的资金来源或试验注册信息。
参考文献
Esteller-Gauxax D, Pérez-Millan A, et al. Plasma P-Tau217 and NfL Longitudinal Changes Across Neurodegenerative Diseases: Impact of α-Synuclein in Alzheimer Disease. Neurology. 2026 Nov 2;107(10):e218685. PMID: 42970748.
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