亮点
这项随机临床试验评估了儿童心脏移植受者在移植后6个月开始使用依维莫司联合低剂量他克莫司与标准剂量他克莫司和霉酚酸酯的效果。主要发现包括在30个月时，急性细胞排斥、心脏移植物血管病变（CAV）和慢性肾病（CKD）的复合主要终点没有显著差异。值得注意的是，依维莫司的使用与肾功能改善和巨细胞病毒感染减少相关，且未增加安全性风险。
研究背景
儿童心脏移植仍面临中位移植物存活时间约为15年，以及显著的排斥、心脏移植物血管病变（CAV）、慢性肾病（CKD）和感染（如巨细胞病毒（CMV））风险。依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，在成人移植患者中已显示出减少排斥和CAV发生率及改善肾功能的效果。然而，移植后立即使用依维莫司在某些研究中与较高的感染相关死亡率相关，引发了在儿科受者中首次使用时的安全性担忧。因此，移植后6个月开始使用依维莫司是否对儿童有益且安全尚不清楚，尤其是在该人群随机对照试验较少的情况下。
研究设计
这是一项在25个美国中心进行的多中心、随机、开放标签临床试验，从2018年2月到2020年8月招募了211名在移植后6个月仍存活的儿童心脏移植受者。参与者被随机分配接受依维莫司联合低剂量他克莫司（n=107）或标准剂量他克莫司和霉酚酸酯（n=104），随访期为30个月。主要疗效终点是30个月时的MATE-3评分，这是一个包含急性细胞排斥、CAV和CKD的复合序数测量指标。主要安全性终点是MATE-6评分，扩展了MATE-3复合指标，包括抗体介导的排斥、感染和移植后淋巴增生性疾病（PTLD）。其他次要终点包括移植物存活率、单独MATE事件的无事件生存率、通过估算的肾小球滤过率（eGFR）测量的肾功能和CMV感染的发生率。
关键发现
研究人群的平均年龄为8.2岁，其中46%因先天性心脏病而接受移植，23%在移植前6个月内有排斥反应。在30个月时，依维莫司-低剂量他克莫司组与标准免疫抑制组之间的平均MATE-3评分没有统计学上的显著差异（平均差异-0.32；95% CI，-0.90至0.20；P=0.16），表明在急性细胞排斥、CAV和CKD方面具有相似的疗效。关于安全性，依维莫司组的平均MATE-6评分略低但统计上非劣效（基线调整后的平均差异-0.40；95% CI，-1.81至0.93），支持相似的安全性特征。
移植物存活率或MATE无事件生存率没有观察到差异。重要的是，依维莫司组的肾功能改善更为明显，12个月时平均eGFR增加了10.5 mL/min/1.73 m²（95% CI，1.09至19.91），表明具有显著的肾脏保护作用。此外，接受依维莫司治疗的儿童表现出显著降低的CMV感染风险（危险比0.50；95% CI，0.26-0.93），表明这种免疫抑制方案可能还具有抗病毒保护作用。关于抗体介导的排斥、超出CMV的感染率或PTLD发病率，没有观察到显著差异，缓解了早期使用依维莫司导致较高感染死亡率的担忧。
专家评论
本试验解决了儿童心脏移植受者免疫抑制优化的关键知识空白——这一具有独特生物学和临床挑战的脆弱群体。推迟到移植后6个月开始使用依维莫司似乎能够在避免早期移植后使用时观察到的高感染风险的同时，平衡mTOR抑制的潜在益处，例如减轻CAV和钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性。肾功能的改善与标准免疫抑制方案已知的不良反应一致，其中钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性是进展性CKD的关键因素。
尽管复合主要疗效终点没有显示依维莫司的优越性，但肾功能的改善和CMV感染率的降低提供了临床上有意义的优势，可能会转化为更好的长期结果，因为在这个人群中CKD和CMV相关发病率很高。局限性包括开放标签设计和30个月的适度随访时间，这可能无法捕捉到后期出现的CAV或PTLD。儿童心脏移植指征和既往排斥史的异质性也反映了现实世界的多样性，但可能影响事件率。需要更长时间的随访和机制研究来确认肾功能益处和抗病毒效果的持久性。
结论
在移植后6个月仍存活的儿童心脏移植受者中，依维莫司联合低剂量他克莫司的免疫抑制与标准他克莫司和霉酚酸酯相比，显示出非劣效的安全性，并在30个月内实现了预防细胞排斥、CAV和CKD的相当疗效。值得注意的是，依维莫司方案与肾功能改善和CMV感染显著降低相关。这些发现支持在儿童心脏移植后延迟引入依维莫司作为可行的免疫抑制策略，可以在不增加总体不良事件风险的情况下提高长期移植物和患者的结果。需要进一步的临床研究来定义长期益处、最佳时机和患者选择，将这些发现整合到个性化的免疫抑制方案中。
进一步的临床研究需要确定长期益处、最佳时机和患者选择，将这些发现整合到个性化的免疫抑制方案中。
资金和临床试验注册
本研究得到了25个美国中心的学术机构和合作者的支持。临床试验注册号为ClinicalTrials.gov标识符：NCT03386539。
参考文献
Almond CS, Daly KP, Albers EL, 等. 儿童心脏移植后依维莫司联合低剂量他克莫司：一项随机临床试验。JAMA. 2025;334(15):1339-1348. doi:10.1001/jama.2025.14338。