亮点
– 在接受口服二甲双胍治疗的11名低级别非肌层浸润性膀胱癌患者中，仅有一例完全缓解和一例部分缓解。
– 二甲双胍耐受性良好，最常见的不良事件是轻度腹泻。
– 尿液中的二甲双胍浓度超过了系统血液水平，但在与二甲双胍预期作用机制相关的免疫组化标记物中未观察到显著变化。
– 研究结论认为，口服二甲双胍缺乏确凿证据证明其在NMIBC标志病变中的抗肿瘤益处。
研究背景及疾病负担
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占新诊断膀胱癌病例的70%-80%，其特征是肿瘤局限于膀胱黏膜或黏膜下层（Ta、T1阶段）。尽管与肌层浸润性膀胱癌相比预后较好，但NMIBC的临床管理面临高复发率和需要反复进行膀胱内治疗和监测膀胱镜检查的问题，影响了生活质量并消耗了医疗资源。常规的膀胱内治疗方法包括卡介苗（BCG）和化疗药物，但治疗失败率和副作用突显了寻找替代、安全且有效的疗法的迫切需求。
二甲双胍是一种广泛使用的降糖药，因其通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制mTOR信号通路和影响肿瘤代谢等机制而具有潜在的抗癌特性而受到关注。观察性研究表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发病率和死亡率较低。尽管一些临床前膀胱癌模型显示二甲双胍对肿瘤生长有抑制作用，但缺乏专门评估其在NMIBC中活性的临床数据。
研究设计
这项开放标签、多中心、II期标志病变试验招募了11名被诊断为原发或复发、多发、低级别Ta-T1 NMIBC的患者。在初始经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）确认组织学后，故意保留一个肿瘤作为标志病变以评估治疗反应。
参与者接受了每日最高剂量为3000毫克的口服二甲双胍治疗三个月。主要终点包括标志病变的反应（完全缓解、部分缓解或无反应）、安全性评估、患者报告的生活质量、尿液和血液中二甲双胍浓度的药理学测量，以及治疗前后肿瘤组织的免疫组化评估，以探讨与二甲双胍预期机制相关标记物的变化（如AMPK激活、mTOR通路）。
由于该早期探索性研究的重点是检测标志病变大小和生物学信号，因此未设置对照组或安慰剂对照。
关键发现
在接受口服二甲双胍治疗的11名患者中，观察到以下结果：
– 肿瘤反应：一名患者出现完全缓解（标志病变消失），另一名患者出现部分缓解（病变大小减少约50%）。其余九名患者未见标志病变大小的显著变化。
– 新病变发展：九名无应答者中有五人在治疗期间或之后出现了新的低级别Ta病变，表明尽管进行了治疗，疾病活动仍在继续。
– 安全性概况：二甲双胍总体耐受性良好。最常见的不良事件是≤2级腹泻，影响了九名患者，未报告严重的治疗相关不良事件。
– 药代动力学：尿液中测得的二甲双胍浓度显著高于系统血液水平，这与肾脏排泄和可能的膀胱环境中药物暴露一致。
– 免疫组化分析：治疗前后组织评估未发现与二甲双胍假定的肿瘤抑制机制相关的标记物表达有统计学上的显著变化，如AMPK激活或mTOR通路抑制。
有限的肿瘤反应，结合缺乏机制调节和新病变的出现，不支持口服二甲双胍在NMIBC中的显著抗肿瘤作用。
专家评论
这项研究意义重大，因为它是一项直接评估口服二甲双胍在NMIBC标志病变中的活性的首批临床试验之一。标志病变设计允许在治疗过程中细致观察肿瘤生物学，而无需立即完全切除，这提供了有价值的信息但也存在局限性。
小样本量（n=11）和缺乏随机对照组限制了对疗效的明确结论。选择口服给药，尽管二甲双胍已知具有快速肾清除和较高尿液浓度的特点，但仍引发疑问，即系统给药是否能转化为足够的膀胱内药物浓度以产生细胞毒性和细胞静止作用。
此外，免疫组化结果表明，二甲双胍对涉及其假设抗癌活性的关键信号通路没有直接的生物学效应。这可能表明二甲双胍的机制在膀胱上皮肿瘤细胞中不起作用，或者需要更长的治疗持续时间或更高的局部药物递送。
当前的NMIBC治疗指南强调使用膀胱内治疗以减少复发，其中直接的膀胱暴露至关重要。口服二甲双胍可能无法达到所需的膀胱内治疗浓度，与BCG或膀胱内化疗药物形成对比。
尽管存在这些局限性，这项研究仍为积极研究领域——二甲双胍在肿瘤学中的重新定位——提供了宝贵的临床数据。它强调了需要采取替代方法，包括膀胱内给药途径、联合疗法或基于肿瘤生物学的患者分层，以明确二甲双胍的作用。
结论
评估口服二甲双胍在低级别NMIBC患者中的II期标志病变研究提供了有限的抗肿瘤活性证据，在11名患者中仅有一例完全缓解和一例部分缓解。尽管总体耐受性良好，但二甲双胍治疗并未引起肿瘤生物学标记物的可测量变化，且多名患者在治疗期间出现新的低级别病变。
因此，根据现有证据，目前不建议将口服二甲双胍用作NMIBC的抗肿瘤药物。未来的研究应集中在优化药物递送、理解肿瘤特异性反应和探索协同治疗组合上。这项研究突显了将二甲双胍的临床前抗癌特性转化为膀胱癌临床疗效的挑战。
参考文献
van Hattum JW, Remmelink MJ, Nuijens ST, de Ruiter BM, Hooijer GKJ, Oddens JR, Savci-Heijink CD, Mathot R, Witjes JA, Pollak MN, de Reijke TM, Molenaar RJ, Wilmink HW. 口服二甲双胍用于非肌层浸润性膀胱癌的膀胱内治疗的研究. BJU Int. 2025年10月;136(4):738-746. doi: 10.1111/bju.16767. Epub 2025年5月22日. PMID: 40404168; PMCID: PMC12415309.
van der Heijden AG, Witjes JA. 膀胱癌：非肌层浸润性膀胱癌的新治疗策略. Nat Rev Urol. 2018;15(7):425-426. doi:10.1038/s41585-018-0033-5
Jiang T, et al. 二甲双胍在肺癌中的应用：系统评价和荟萃分析. Cancer Manag Res. 2020;12:10287-10300. doi:10.2147/CMAR.S274453
Zanella C, et al. 二甲双胍与癌症：老药新用. Sci Transl Med. 2023;15(677):eabe6751.
Madeo F, et al. 二甲双胍与抗衰老：一个开放的挑战. Cell Metab. 2024;36(6):1036-1048. doi:10.1016/j.cmet.2024.05.004