优化老年糖尿病患者的流感保护：来自DANFLU-2试验的见解

亮点

• 高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）在减少65岁及以上成人住院率方面始终优于标准剂量疫苗（SD-IIV）。
• 无论是否患有糖尿病，HD-IIV在心肺、心血管和流感特异性住院方面的效果相当。
• 糖尿病病程超过五年的参与者在心肺结果方面可能从高剂量疫苗中获得显著更大的相对益处。
• 这些发现支持在有代谢合并症的老年群体中优先使用HD-IIV，以减轻流感引起的严重全身并发症。

背景

流感不仅仅是呼吸系统疾病；在老年人中，它作为急性心血管事件和严重呼吸衰竭的重要触发因素。这种脆弱性在糖尿病患者中尤为明显，这一人群的特点是慢性低度炎症和免疫反应受损。虽然已知高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）能引发更强的抗体反应并减少实验室确认的流感病例，但其在预防老年糖尿病患者严重下游临床结果（如心血管住院）方面的具体影响尚未充分明确。DANFLU-2试验旨在通过在国家卫生系统内采用实用的随机方法来填补这一证据空白。

主要内容

DANFLU-2试验设计与人群

DANFLU-2研究是在丹麦多个流感季节进行的一项实用、开放标签、个体随机临床试验。该研究利用丹麦全面的全国健康登记册精确跟踪临床结果。在此预设的二次分析中，研究人员评估了332,438名平均年龄为73.7岁的参与者。在这一队列中，43,881名（13.2%）被确定为糖尿病患者。参与者按1:1的比例随机分配接受HD-IIV（每株含60 µg血凝素）或SD-IIV（每株含15 µg）。

相对疫苗效力（rVE）与主要结果

分析显示，无论是否患有糖尿病，HD-IIV均与几种关键住院类别的风险降低相关：

• 流感住院：糖尿病患者的rVE为41.6%（95% CI, 5.0%-64.7%），这几乎与非糖尿病患者的44.3% rVE相同（交互P = .87）。
• 心肺住院：观察到一致的益处（糖尿病患者的rVE为7.4%，而非糖尿病患者的rVE为5.3%；交互P = .69）。
• 心血管住院：HD-IIV在两组中均显示出趋势性的更好保护（糖尿病患者的rVE为12.0%，而非糖尿病患者的rVE为6.0%；交互P = .38）。

糖尿病病程的影响

这项二次分析的关键发现之一是基于糖尿病病程的疫苗效果的改变。在糖尿病病程超过五年的参与者中，HD-IIV在心肺住院方面表现出显著的益处，rVE为20.4%（95% CI, 5.3%-33.1%）。相反，在病程较短（少于五年）的患者中，相对益处微乎其微（rVE -0.4%；交互P = .03）。这表明，随着糖尿病的生理负担随时间累积，更高抗原剂量提供的增强保护变得越来越重要。

专家评论

从临床角度来看，DANFLU-2的二次分析强化了“高剂量更好”的范式，特别是验证了其在高风险代谢亚群中的有效性。HD-IIV在长期糖尿病患者中表现更优的机制原因可能源于慢性高血糖加速的免疫衰老现象。长期糖尿病导致晚期糖基化终产物和氧化应激，进一步损害T细胞和B细胞功能。

糖尿病病程对疫苗效果的改变对卫生政策尤为重要。这表明，对于疾病状态更严重的老年人，使用标准疫苗达到保护所需的治疗人数更高，使高剂量替代方案在这特定队列中更具成本效益和临床必要性。尽管该研究受到开放标签设计的限制，但使用客观的基于登记的住院数据减少了偏倚，并提供了稳健的真实世界证据。

结论

DANFLU-2试验的二次分析提供了强有力的证据，证明HD-IIV在预防老年患者（包括糖尿病患者）的严重流感相关并发症方面比SD-IIV更有效。在糖尿病和非糖尿病人群中的一致相对疫苗效力以及长期患病者的潜在更大益处支持临床指南优先考虑老年人的高剂量疫苗。未来的研究应继续探索特定的血糖控制水平（HbA1c）是否进一步影响这些结果，以及高剂量疫苗在代谢人群中的新兴流感变异株中的表现。

参考文献

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• Gravenstein S, Davidson HE, Taljaard M, 等. 高剂量与标准剂量流感疫苗在养老院居民中的炎症和心血管住院及死亡率的比较效果：一项集群随机临床试验。Lancet Respir Med. 2017;5(9):738-746. PMID: 28736045。