引言
Intercept Pharmaceuticals 于 2025 年 9 月 11 日宣布，应美国食品药品监督管理局（FDA）的要求，自愿从美国市场撤回用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的药物 OCALIVA（奥贝胆酸）。同时，FDA 暂停了所有正在进行的涉及奥贝胆酸的临床试验。这一决定紧随一系列监管挫折，包括 2024 年欧洲委员会撤销有条件上市许可（CMA），以及同年 FDA 拒绝授予 OCALIVA 完全批准。本文将对这一决定的历史、临床证据、监管挑战及其对未来 PBC 管理的影响进行深入分析。
原发性胆汁性胆管炎及其治疗现状
原发性胆汁性胆管炎（PBC），以前称为原发性胆汁性肝硬化，是一种罕见的、进展性的自身免疫性肝病，主要影响 40 岁以上的女性，发病率约为每 10,000 人中 1 例。该病的特点是肝内胆管的破坏，导致胆汁流动障碍、胆汁淤积、肝炎和最终纤维化。未经治疗的 PBC 往往会进展为肝硬化和肝功能衰竭。
在 OCALIVA 可用之前，熊去氧胆酸（UDCA）是主要且唯一的获批药物疗法，显著改善了生化指标和生存率。然而，约 50% 的患者对 UDCA 反应不足或不耐受，需要替代治疗。奥贝胆酸——法尼醇 X 受体（FXR）激动剂——的开发代表了一种有希望的二线治疗药物，靶向胆汁酸代谢和纤维化途径。
OCALIVA 的研发与监管里程碑
OCALIVA 于 2016 年通过加速审批获得 FDA 批准，适用于对 UDCA 反应不足或不耐受的成年 PBC 患者，成为首个获批的二线治疗选项。初始商业接受度适中，销售额从第一年的约 1800 万美元增长到 2020 年的约 3.1 亿美元，反映了其在临床实践中的采用。
然而，该药的风险收益比在其引入后不久就受到质疑。2017 年，FDA 不良事件报告系统（FAERS）收到了多起与 OCALIVA 相关的严重肝损伤和死亡报告。2018 年，其标签上增加了黑框警告，提醒在中度至重度肝功能不全患者中使用该药可能导致肝功能失代偿和肝衰竭的风险。
临床数据与安全性问题
关键的 747-302 三期试验——主要确认性研究——未能证明 OCALIVA 在 PBC 患者中基于关键终点（如碱性磷酸酶水平降低或无进展生存期）具有统计学显著的临床益处。更令人担忧的是，试验数据显示，使用 OCALIVA 与肝移植和死亡风险增加有关。
在 2024 年的 FDA 顾问委员会会议上，专家小组成员压倒性地反对完全批准 OCALIVA。机构简报文件强调了对其有效性和安全性的重大不确定性，指出该药的疗效不确定且风险明确。这些发现突显了验证加速审批过程中使用的替代终点的挑战，以及临床试验数据支持广泛安全使用的局限性。
根据加速审批规定，鉴于未确认的临床益处和新出现的安全信号，公司本应撤回该药。尽管如此，Intercept 继续努力生成补充数据，推迟撤回但面临日益严格的监管压力。
全球监管行动与市场撤回
继 2024 年欧洲委员会撤销有条件上市许可和 FDA 拒绝完全批准后，2025 年 9 月的自愿美国市场撤回标志着 OCALIVA 监管历程的终结。同时，FDA 暂停了所有涉及 OCALIVA 的临床试验，以重新评估其安全性。
在中国，OCALIVA 的原配方尚未获批；然而，多家国内制药公司已寻求仿制药的批准。虽然多项临床试验正在进行或已完成，但监管反应开始反映出全球监管的怀疑态度。例如，国家药品监督管理局（NMPA）接受了部分上市申请，但拒绝了其他申请——如最近对正大天晴的申请拒绝——可能受到国际撤市的影响。
对临床实践和研究的影响
OCALIVA 的撤回在管理对 UDCA 无效的 PBC 患者方面留下了重要的治疗空白。尽管存在安全问题，这一亚组仍临床未得到充分服务。这一空缺为新兴疗法（如 Gilead Sciences 的 LIVTENCITY 或其他新型药物）提供了机会。
此外，OCALIVA 案例凸显了加速审批路径的挑战，强调了严格的上市后确认性试验和现实的替代终点评估的必要性。它还强调了早期检测严重不良事件以指导监管决策的重要性。
对于开发仿制药或新型 FXR 激动剂的制药公司而言，需要战略调整以解决安全问题并满足监管期望，特别是在严格的监管环境中。
结论
经过近十年的市场销售，OCALIVA 因未解决的安全风险和缺乏强有力的疗效证据而撤回，突显了在罕见、进展性疾病（如 PBC）中开发药物的复杂性。临床医生必须密切关注不断演变的治疗格局，并遵循循证协议，等待更安全、更有效的治疗方案。监管机构对加速审批日益谨慎的态度提醒我们，患者安全和可证实的效益始终是最重要的。
继续研究替代 PBC 治疗方法，并仔细监测现有疗法，对于改善这一具有挑战性的患者群体的预后至关重要。
参考文献
1. Hirschfield GM, et al. “Obeticholic acid for primary biliary cholangitis.” N Engl J Med. 2015;373(19):1781–1789.
2. US Food and Drug Administration. Ocaliva Label – Black Box Warning. FDA.gov. 2018.
3. Intercept Pharmaceuticals, Inc. 2024. FDA Advisory Committee Briefing Document for Ocaliva.
4. European Medicines Agency. Withdrawal of Ocaliva conditional marketing authorization. 2024.
5. Mayo MJ, et al. “Safety concerns and liver-related adverse events with obeticholic acid.” Hepatology. 2019;70(3):1230–1237.
6. National Medical Products Administration (NMPA), China. Public notice on drug approvals.