瘦型MASLD并非良性：三个大型队列中正常体重患者的肝脏事件和死亡率更高

亮点

– 对英国生物银行、开滦和中国嘉道理生物银行186,221名患者的汇总分析发现，瘦型MASLD（亚洲队列BMI<23 kg/m²，英国生物银行队列BMI<25 kg/m²）与非瘦型MASLD相比，肝脏相关事件（HR 2.14）、全因死亡（HR 1.26）和肝脏相关死亡（HR 2.31）的风险更高。
– 瘦型MASLD的肝细胞癌和肝外癌症风险相当，但心血管疾病发生风险（HR 0.89）和心血管疾病死亡风险略低。
– 研究结果强调了识别正常体重患者代谢功能障碍和肝脏风险的重要性，不应仅根据体重假设预后良好。

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD；之前广泛称为非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）是全身代谢功能障碍的肝脏表现，影响全球大量成年人。MASLD包括从单纯脂肪变性到进展性脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌的谱系，越来越多地被认为是肝脏相关和肝外疾病发病率和死亡率的原因。全球流行病学研究显示，肥胖、糖尿病和其他心血管代谢危险因素导致的患病率高且疾病负担增加（Younossi等，《肝脏病学》2016年）。
直到最近，临床关注点主要集中在超重和肥胖患者，但有相当一部分MASLD患者具有正常体重指数（BMI），通常称为“瘦型”MASLD。瘦型MASLD是否比超重/肥胖患者的MASLD预后更好或更差一直存在争议，小队列研究结果不一致，不同地理区域使用的定义也各不相同。明确瘦型MASLD的预后对于筛查政策、风险分层和治疗决策具有重要意义。

研究设计

所引用的多队列前瞻性分析汇总了来自三个基于人群的队列的数据：英国生物银行（UKB）、开滦队列（中国）和中国嘉道理生物银行（CKB）。这些队列共包括UKB中的153,192名MASLD患者、开滦队列中的29,700名患者和CKB中的3,329名患者，在应用BMI阈值（UKB中BMI<25 kg/m²，两个中国队列中BMI<23 kg/m²）后，共纳入181,191名非瘦型和5,030名瘦型MASLD患者，这些阈值反映了西方和亚洲对正常体重的传统定义。
主要终点包括肝脏相关事件（LREs）、肝细胞癌（HCC）、肝脏相关死亡（LRM）、心血管疾病（CVD）和CVD死亡、肝外癌症和全因死亡。中位随访时间较长（总体为14.2年），能够评估硬临床终点。结果报告为危险比（HRs）及其95%置信区间（CIs），并在队列间汇总。
研究作者使用了当代MASLD命名法，并调整了关键混杂因素；尽可能地协调了队列特定特征、病例确定方法和协变量定义，然后进行汇总以进行荟萃分析（Huo等，《胃肠病学》2025年）。

主要发现

研究的主要发现如下（由作者报告的点估计值和95%置信区间）：

• 肝脏相关事件：瘦型MASLD与较高的LREs发生风险（HR 2.14；95% CI 1.27–3.62）相关，与非瘦型MASLD相比。
• 全因死亡：瘦型MASLD的全因死亡风险更高（HR 1.26；95% CI 1.14–1.39）。
• 肝脏相关死亡：瘦型MASLD因肝脏疾病死亡的风险更高（HR 2.31；95% CI 1.54–3.46）。
• 心血管疾病：瘦型MASLD的心血管疾病发生风险略低（HR 0.89；95% CI 0.83–0.95），而汇总的心血管疾病死亡风险在瘦型MASLD中增加（HR 1.22；95% CI 1.05–1.41）——虽然发生事件和死亡的方向不同，表明竞争风险和病例构成的复杂性。
• 肝细胞癌：HR 1.76（95% CI 0.84–3.71），置信区间跨越1，表明在汇总分析中瘦型和非瘦型MASLD之间的HCC发生率没有统计学上的显著差异。
• 肝外癌症：两组之间的风险相当（HR 1.14；95% CI 0.88–1.48）。

解释：尽管体重较轻，瘦型MASLD患者的肝脏相关结局更差，总体死亡率更高。较低的心血管疾病发生风险但较高的心血管疾病死亡率表明心血管表型的异质性和潜在的护理差异或竞争风险。

队列层面和亚组考虑

三来源设计通过采样不同BMI分布和代谢风险特征的西方（UKB）和亚洲（开滦、CKB）人群增加了稳健性。研究人员使用了适合种族的BMI临界值，这一点至关重要，因为亚洲人群在较低的BMI下表现出代谢风险。中位随访时间超过13年，允许检测相对罕见的结局如LREs和HCC。绝对事件数量（例如，2,501例LREs，22,482例死亡）为许多终点提供了足够的统计功效，尽管某些结局（如HCC）仍然较少见，置信区间相应较宽。

专家评论和机制合理性

为什么瘦型MASLD可能导致更差的肝脏结局和更高的死亡率？几种可能的解释如下：

• 内脏脂肪和异位脂肪：BMI作为脂肪组织分布的代理指标并不完美。许多瘦人尽管BMI正常，但内脏脂肪增多、皮下脂肪减少或肝内甘油三酯含量增加，这些是肝脏纤维化进展的更强驱动因素。
• 肌肉减少症和不良体型：低肌肉量与脂肪共存（肌肉减少性肥胖表型）与较差的结局相关，可能存在于瘦型MASLD患者中。
• 遗传易感性：遗传变异（例如，PNPLA3）独立于BMI增加对肝脂肪变性和纤维化的易感性，等位基因频率因祖先而异。
• 认识不足和治疗不足：临床医生可能低估正常BMI患者的代谢风险，导致诊断延迟和对代谢驱动因素（糖尿病、血脂异常、高血压）的管理不够积极。
• 竞争风险和选择偏倚：发展MASLD的瘦患者可能有不同的病因组合（例如，代谢功能障碍的比例较高，但经典心血管疾病风险因素的比例较低），从而产生观察到的心血管终点的差异。

这些机制路径得到了先前文献的支持，表明代谢风险和内脏脂肪，而不是BMI本身，驱动MASLD的进展（Eslam等，《柳叶刀·胃肠病学与肝脏病学》2020年）。因此，研究结果强调，正常BMI不应提供虚假的安全感。

优势和局限性

优势：

• 在不同人群中汇总了非常大的样本，并进行了长时间的随访，增强了检测临床重要差异的能力。
• 使用符合区域指南的BMI阈值提高了跨人群的可比性。
• 硬终点（死亡、LREs发生、HCC、CVD）相比替代标志物减少了测量误差。

局限性：

• MASLD的确定和分期方法因队列而异；协调可能会留下残余误分类。大多数大型队列缺乏所有参与者的详细组织学或系统弹性成像，限制了对基线纤维化阶段的细化，这是预后的主驱动因素。
• 可能存在残余混杂——未测量的因素如饮食模式、身体活动质量、社会经济变量和获得护理的机会在队列之间和瘦型与非瘦型组之间有所不同。
• 英国生物银行的健康志愿者偏倚和中国队列的潜在职业或地区选择可能限制绝对普遍性。
• HCC事件相对较少，因此估计不精确；按纤维化阶段或遗传风险进行的亚组分析在汇总分析中不可行。

临床意义

对于临床医生和卫生系统而言，信息是可操作且立即的：正常BMI并不等于低肝脏风险。主要含义包括：

• 无论BMI如何，对具有代谢功能障碍的患者评估肝脂肪变性和纤维化的门槛应较低。应考虑使用瞬时弹性成像、纤维化生物标志物（FIB-4、弹性成像可用时）和仔细的代谢评估等工具。
• 筛查和咨询应扩展到患有糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压或腰围提示中心性肥胖的瘦个体。
• 治疗策略应侧重于代谢优化（血糖控制、血脂管理、血压、生活方式干预）和在怀疑或确认纤维化时转介专科评估。
• MASLD疗法的临床试验应确保代表瘦型患者，以澄清不同BMI组的有效性和安全性。

研究重点

未来的研究应旨在：

• 表征瘦型MASLD的体型组成（内脏脂肪、皮下脂肪、肌肉质量）和遗传风险，阐明进展机制。
• 通过前瞻性干预研究评估早期发现和针对代谢干预对瘦型MASLD长期肝内外结局的影响。
• 开发和验证风险分层算法，纳入BMI以外的指标（腰围、影像学、生物标志物、遗传学），以指导筛查和监测。

结论

这项在西方和亚洲人群队列中进行的大型汇总分析表明，瘦型MASLD并非良性表型：与非瘦型患者相比，瘦型患者表现出更高的肝脏相关事件和更高的全因和肝脏相关死亡率，尽管HCC和肝外癌症的风险相当，且心血管疾病发生风险较低。临床医生不应仅依赖BMI来估计肝脏风险；相反，代谢健康、体型组成和纤维化评估应指导护理。阐明机制并测试瘦型MASLD的靶向干预是优先事项。

资金来源和ClinicalTrials.gov

所引用的主要研究（Huo等，《胃肠病学》2025年）报告了资金和队列特定支持的详细信息。读者应查阅原始文章以获取完整的资金披露和队列注册详情。

参考文献

1. Huo Z, Chen Y, Huang Y, et al. Long-term prognosis of lean MASLD: evidence from three population-based prospective cohorts. Gut. 2025 Oct 15:gutjnl-2025-336127. doi:10.1136/gutjnl-2025-336127. PMID: 41093635.
2. Eslam M, Sanyal AJ, George J. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(10):706–708. doi:10.1016/S2468-1253(20)30188-2.
3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431.
4. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–1465. doi:10.1038/ng.257.

缩略图提示（AI图像生成）

一种医学风格的编辑缩略图：一个分割场景显示（左）一位中年瘦型亚洲女性和（右）一位中年超重白人男性，两人均在诊所环境中，医生指向监视器上的肝脏超声图像；叠加图标显示女性上方有一个红色向上箭头标注“肝脏风险”，男性上方有一个绿色向下箭头标注“CVD”；中性临床色调，写实风格，聚焦面部和肝脏图像。