癌症临床试验中静脉和动脉血栓事件报告不一致问题普遍存在

引言和疾病负担

癌症相关血栓症，包括静脉血栓栓塞（VTE）和动脉血栓栓塞（ATE），是癌症患者的重要死亡原因。尽管心血管不良事件被认为是肿瘤学生存率提升中的一个日益严峻的挑战，但在癌症临床试验中，这些事件的一致性和准确报告仍存在关键差距。血管毒性，包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、急性冠状动脉综合征和缺血性卒中，严重影响治疗连续性、生活质量、医疗资源利用和生存率。来自人口登记的数据突出显示了一个令人担忧的趋势：非癌症相关死亡，通常归因于血栓栓塞和感染，现在超过了癌症相关死亡，特别是在年轻患者中。有效的初级预防策略是可用的；然而，其实施依赖于从可靠的临床证据中得出的精确血栓风险量化。

研究设计和报告挑战

癌症临床试验主要关注治疗效果，往往将不良事件报告，特别是血栓栓塞事件（TEEs），视为次要地位，缺乏标准化的标准。对各种恶性肿瘤的随机对照试验（RCTs）分析表明，VTE和ATE的报告严重不足和错误报告。这种差异源于多个因素：报告标准不一、使用通用不良事件术语标准（CTCAE）分类不充分以及主观归因于抗癌治疗与患者合并症或基线血栓风险。
此外，许多试验没有明确报告复合VTE/ATE结局，或者未包括临床上重要的无症状事件，如偶然发现的PE、远端下肢DVT或导管相关血栓。早期试验终止、随访时间不足以及因事件检测而停止治疗的伦理问题进一步复杂化了准确的事件捕获。此外，试验数据的专有限制限制了外部验证和综合荟萃分析。

关键发现：低估证据及其临床意义

有大量证据表明，在癌症治疗试验中低估了血栓栓塞事件。例如，在一项晚期结直肠癌试验中，中心报告的VTE发生率为1%，而详细的病历审查揭示的真实发生率超过10%。当比较主要设计用于评估抗凝预防与评估抗癌疗效的试验时，前者报告的VTE率显著更高，与现实世界数据一致。
至关重要的是，竞争风险分析——一种考虑死亡作为竞争事件的统计方法——在肿瘤学研究中经常缺失，导致报告的VTE发生率人为偏低。此外，试验设置通常涵盖较晚线的癌症治疗，反映了一个累积血栓风险较低的患者群体，而在早期疾病阶段这些疗法可能被定位。
肿瘤和治疗因素对血栓风险的影响各不相同。中心静脉导管相关的血栓和无症状VTE具有重要的预后意义，但常常被忽视。导管相关血栓的风险显著，需要指南推荐的抗凝策略。偶然和远端血栓事件的复发率和死亡风险与有症状事件相当，强调了将其准确纳入试验报告的必要性。此外，癌症患者的浅静脉血栓形成赋予的血栓风险与非癌症患者中的VTE相当。
ATE的低估是一个并行但研究较少的现象，源于选择性试验入组排除近期心血管事件的患者、有限的事件判定和癌症类型特异性。值得注意的是，免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用说明了这一差距：里程碑式的RCTs报告的血栓事件率低，而真实世界研究表明VTE和ATE的发生率显著更高，一些研究显示风险的延迟增加，这在随访时间有限的RCTs中未能捕捉到。

专家评论

当前癌症试验中血栓栓塞事件报告的现状迫切需要改革。利益相关者必须认识到血管毒性的多维影响对患者预后和试验有效性的影响。国际血栓与止血学会（ISTH）倡导改进、标准化的报告标准，区分事件亚型并纳入竞争风险调整。与此相辅相成的是，CONSORT损害指南整合了透明不良事件报告的综合建议，强调无偏见、汇总的TEE呈现。
扩大资格范围以涵盖医学复杂的患者、增强研究人员对TEE识别的培训以及延长试验随访以反映临床治疗时间线将提高风险评估的准确性。此外，强制公开个人参与者数据将促进对证据合成至关重要的荟萃分析和真实世界比较。
至关重要的是，试验赞助者、监管机构和期刊必须执行这些标准，认识到可靠血栓毒性数据对于知情临床决策和患者同意的重要性。除非这些措施广泛采用，否则肿瘤学专业人员将基于不完整的数据进行预防干预和风险效益分析，可能危及患者护理。

结论

癌症临床试验中静脉和动脉血栓事件的准确和统一报告至关重要。未能充分捕捉和报告这些事件削弱了我们估计真实血栓风险、实施有效初级血栓预防和提供全面患者咨询的能力。建议包括采用ISTH标准定义TEE、纳入复合VTE和ATE终点、延长试验随访期以捕捉晚期事件以及公开数据共享以确保透明度和二次分析。
随着癌症疗法的发展，特别是免疫疗法和靶向药物的整合，血栓风险格局发生变化，需要警惕监测和报告。涉及肿瘤学家、血液学家、心脏病学家和血栓专家的多学科方法优化了患者预后，但从根本上依赖于临床试验生成的数据的质量和完整性。这一紧急呼吁旨在推动试验设计、实施和报告的改进，以保护癌症患者的生命和健康。

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