探索肠道微生物组与失眠之间的联系：证据与争议

亮点

• 特定的肠道细菌可能对失眠风险有因果贡献。
• 失眠本身可能会改变某些肠道细菌的数量，表明存在双向关系。
• 孟德尔随机化分析确定了41个与失眠风险相关的细菌群，其中一些显示出更强的因果证据。
• 专家建议在归因因果关系时要谨慎，因为可能存在混杂因素和人群限制。

研究背景和疾病负担

失眠是一种常见的睡眠障碍，表现为入睡或维持睡眠困难，影响生活质量并增加精神和代谢疾病的风险。最近的研究越来越多地认识到肠道-大脑轴作为神经和精神疾病潜在调节因子的作用，包括睡眠障碍。肠道微生物组——胃肠道中的微生物集体社区——作为神经行为健康的影响因素已经崭露头角。然而，由于混杂因素和双向影响，建立特定肠道细菌与失眠之间的因果关系一直具有挑战性。

研究设计

为了调查肠道微生物组组成与失眠之间的潜在因果联系，南京医科大学的石尚云领导的研究团队采用了两样本孟德尔随机化（MR）方法。MR使用遗传变异作为工具变量来推断因果关系，从而最小化混杂和逆向因果偏倚。

该研究利用了来自386,533名个体的失眠全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，并整合了两个大型队列的肠道微生物组数据：MiBioGen联盟的18,340名参与者和荷兰微生物组项目的8,208名参与者。MR被双向应用，以评估遗传预测的肠道微生物组丰度是否影响失眠风险，以及遗传易感性是否影响肠道微生物组组成。

主要发现

MR分析确定了14个可能增加失眠风险的细菌群，其比值比（OR）范围从1.01到1.04，以及8个与降低风险相关的细菌群（ORs 0.97–0.99）。

荷兰队列的数据证实了这些发现，具有相似的OR估计值，但在使用假发现率（FDR）校正进行多重测试调整后，只有Clostridium innocuum的关联在统计上显著（FDR = 0.007）。

反向MR分析显示，失眠在遗传上影响肠道微生物组，12个细菌类群的丰度增加了高达4.43倍，而其他7个类群的丰度减少了43%至79%。值得注意的是，在荷兰数据集中观察到Odoribacter属物种与失眠之间的双向因果关系。

作者进行了敏感性分析以测试多效性（即遗传变异影响多个特征），并报告没有发现多效性，这加强了推断因果联系的稳健性。该研究共确定了41个与失眠有潜在因果关联的肠道细菌类群。

专家评论

虽然这项研究通过利用MR方法解剖复杂的微生物组-失眠关联代表了一种进步，但外部专家在解释这些关联为明确因果关系时仍保持谨慎。许多细菌群的适度比值比表示效应量较小。此外，参与者主要是欧洲血统，限制了对具有不同微生物组谱系的多样化人群的推广。

环境和生活方式因素，如饮食、压力和药物——已知影响失眠和肠道微生物组的因素——未被遗传分析考虑在内，限制了因果推断。专家还指出，尽管MR假设可以减轻一些偏差，但不能完全排除水平多效性或未测量的混杂因素。

机制上，肠道细菌可能通过调节宿主神经递质、免疫信号或代谢物生成影响失眠，但需要直接的功能研究来阐明途径。观察到的双向关系强调了肠道-大脑相互作用在睡眠调节中的复杂性。

结论

这项研究提供了初步证据，支持特定肠道微生物组类群与失眠风险之间存在双向因果关联。它突出了Clostridium innocuum和Odoribacter属物种作为值得进一步机制和干预研究的关键细菌群。

然而，鉴于研究的人群和方法学限制，临床转化需要谨慎解读。未来结合环境因素、纵向研究设计和功能微生物组分析的研究可以阐明因果途径，并使针对微生物组的治疗策略成为可能。

参考文献

Yang J, Su T, Zhang Y, Jia M, Yin X, Lang Y, Cui L. A bidirectional Mendelian randomization study investigating the causal role between gut microbiota and insomnia. Front Neurol. 2023 Dec 7;14:1277996. doi: 10.3389/fneur.2023.1277996. PMID: 38145126; PMCID: PMC10740168.