幽门螺杆菌感染与结直肠癌：来自两项长期随机试验的遗传风险关联及治疗结局

要点

• 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染与结直肠癌（colorectal cancer，CRC）风险升高相关，尤其见于具有遗传易感性的人群。
• 当个体对H. pylori 关键毒力因子 CagA、HpaA、Omp 和 HP0305 呈血清学阳性时，风险进一步升高。
• H. pylori 根除治疗可降低山东干预试验（Shandong Intervention Trial，SIT）中的CRC风险，但在更大规模的山东临朐大规模干预试验（Mass Intervention Trial in Linqu, Shandong Province，MITS）中，其获益主要见于高遗传风险亚组。
• 最长接近30年的长期随访支持：在特定人群中，成功根除H. pylori 具有持续的保护作用。

背景

结直肠癌（CRC）是全球范围内癌症发病和死亡的重要原因之一，构成显著的公共卫生负担。可干预危险因素，包括感染性病原体，正在被研究其对CRC发病机制的贡献。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一种已明确与胃腺癌相关的胃部致癌菌，尽管现有证据尚不一致，但其可能影响结直肠癌发生。阐明H. pylori 感染与CRC风险之间的关系在临床上具有重要意义，尤其是在H. pylori 感染率和CRC发病率均较高的地区。此外，遗传易感性可能调节个体对感染诱导致癌作用的易感程度，因此有必要采取个体化预防策略。本研究整合了中国山东省两项大型随机干预试验的证据，为H. pylori 感染、治疗、遗传风险与结直肠癌发生之间的相互作用提供了重要线索。

研究设计

本研究基于两个随机试验队列的数据：

1. 山东干预试验（Shandong Intervention Trial，SIT）：于1995年至2024年间纳入3,365名参与者，最长中位随访时间为29.4年。参与者被随机分配接受H. pylori 抗生素治疗或安慰剂。

2. 山东临朐大规模干预试验（Mass Intervention Trial in Linqu, Shandong Province，MITS）：该队列规模显著更大，共纳入180,284名参与者，入组时间为2011年至2024年。在MITS中，研究者还采用病例-队列设计，分析与特定H. pylori 毒力抗原血清学阳性及宿主遗传易感性相关的结直肠癌风险。

研究的主要内容包括：
– 通过血清学评估基线H. pylori 感染状态。
– 随机给予针对H. pylori 的抗生素根除治疗。
– 使用多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）评估宿主遗传易感性，重点关注PRS位于最高十分位的人群。
– 评估H. pylori 毒力因子血清学阳性情况，具体包括CagA、HpaA、Omp和HP0305抗原。
– 主要终点为随访期间新发结直肠癌诊断。

主要结果

H. pylori 感染相关风险：
在两个队列中，未接受靶向抗生素治疗的H. pylori 血清学阳性与结直肠癌风险显著升高相关：
– 在SIT中，风险比（hazard ratio，HR）为2.96（95% CI 1.30～6.71），提示风险接近增加3倍。
– 在MITS中，也观察到较为温和但具有统计学意义的风险升高（HR 1.27，95% CI 1.04～1.55）。

亚组分析显示，当参与者对4种主要H. pylori 毒力抗原（CagA、HpaA、Omp、HP0305）均呈血清学阳性时，风险升高更为明显。这提示，具有更强致病性的特定菌株可能驱动结直肠致癌过程。

此外，遗传易感性较高者（PRS最高十分位）中，H. pylori 感染与CRC风险之间的关联更强，提示基因–环境相互作用在致癌过程中具有关键作用。

H. pylori 根除治疗的作用：
– 在SIT中，经过中位29.4年随访后，治疗可使结直肠癌风险显著降低53%（HR=0.47，95% CI 0.22～0.99）。
– 在SIT中，经确认成功根除的参与者，其保护作用更为显著（HR=0.38，95% CI 0.15～0.94）。

相比之下，MITS在中位13.8年随访时，未显示H. pylori 治疗对CRC发病具有明确的总体获益（HR=1.17，95% CI 0.95～1.43）。不过，在以下亚组中可见明确的有益效应：
– 高遗传风险者（PRS最高十分位）。
– 对关键毒力抗原血清学阳性者。

SIT与MITS之间结果不一致，可能与随访时间、研究人群特征或H. pylori 菌株分布差异有关。

专家点评

本研究提供了有力且高质量的证据，表明H. pylori 感染与结直肠致癌相关，且这种关联在遗传易感个体以及存在细菌毒力因子的情况下更为显著。上述发现将H. pylori 的致癌意义从胃部病变扩展至结直肠肿瘤，提示其在胃肠道恶性肿瘤中可能具有更广泛作用。

SIT中证实的根除治疗获益，提示针对H. pylori 的靶向治疗有望成为CRC预防策略，尤其适用于高风险人群。MITS整体未显示稳定获益，但在特定高危亚组中存在获益，强调了基于微生物与宿主遗传联合风险分层进行个体化干预的必要性。

本研究的局限性包括：试验随访数据中固有的事后观察性分析可能带来的偏倚、抗生素方案及根除成功率可能存在差异，以及不同随访时长对预防效应检出的影响。对于H. pylori 流行率和CRC风险不同的西方人群，其外推性仍需进一步验证。

从生物学机制看，H. pylori 对CRC的影响可能涉及全身炎症反应、肠道微生物群改变，以及由CagA等毒力因子介导的直接黏膜损伤；而这些过程均可能受到调控免疫与上皮细胞功能的宿主遗传因素影响。

结论

来自两项大型随机试验的这一严谨分析证实，H. pylori 感染与结直肠癌风险升高显著相关，且这种关联在遗传易感性较高以及感染高毒力菌株的人群中更强。长期随访显示，根除治疗可有效降低CRC风险，尤其是在遗传高风险个体及携带高毒力H. pylori 菌株者中。上述发现支持在结直肠癌预防策略中结合H. pylori 筛查与根除，并辅以遗传风险分层，特别是在高流行地区。未来研究应聚焦于阐明精确的致病机制、优化根除方案，并在不同人群中开展随机试验，以验证这些发现并为临床指南提供依据。

经费与临床试验注册

原文摘要未提供经费来源及临床试验注册号的具体信息，但这些内容可能已在全文中注明。

参考文献

Han X, Xu HM, Liu ZC, et al. Helicobacter pylori infection, treatment and colorectal cancer risk by genetic predisposition: evidence from two randomised trials. Gut. 2026 Jun 30; [PMID: 42379837]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42379837/.

支持相关背景及生物学合理性的其他文献包括：
– Mabe K, Kartika AV, et al. Helicobacter pylori infection and extragastric cancers: a systematic review. Helicobacter. 2021;26(5):e12856.
– Doulberis M, Schizas D, et al. Helicobacter pylori infection and colorectal cancer: Is there an actual association? World J Gastroenterol. 2019;25(20):2431-2442.
– Polyak K. Colorectal cancer: molecular pathogenesis and therapeutic implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(4):591-607.

这些发现的整合为通过微生物根除联合遗传风险评估来开展结直肠癌靶向预防提供了方向。