借助循环肿瘤 DNA 识别结直肠癌微小残留病灶：INTERCEPT 计划的研究启示

重点摘要

INTERCEPT 研究前瞻性证实，循环肿瘤 DNA（Circulating Tumour DNA, ctDNA）检测到的微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）在Ⅱ～Ⅳ期结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中具有重要的预后意义。MRD 阳性可预测更高的复发风险，即使在术后超过 1 年后仍然成立，尤其能够区分 MRD 阳性的Ⅱ～Ⅲ期患者与 MRD 阴性的Ⅳ期患者。多时间点、纵向 ctDNA 检测可提高复发检出的敏感性，并可能为更早干预提供机会。对于Ⅳ期患者，无论 MRD 状态如何，辅助治疗观察到的获益均有限；此外，ctDNA 检测结果还促使临床更积极地采用第二线影像学检查。

研究背景

结直肠癌仍然是全球癌症相关发病和死亡的主要原因之一。尽管患者接受了以根治为目的的手术和辅助治疗，仍有相当一部分最终因无法通过常规手段检出的微小残留病灶（MRD）而出现复发。循环肿瘤 DNA（ctDNA）通过识别肿瘤特异性遗传改变并将其检测于血液中，已成为一种有前景的、非侵入性 MRD 生物标志物。及早且准确地发现 MRD，可能有助于进行个体化风险分层、指导辅助治疗决策，并在明确的临床复发出现之前促进及时干预。

然而，前瞻性 ctDNA MRD 检测在Ⅱ～Ⅳ期结直肠癌中的临床影响仍存在争议。尤其是在Ⅳ期疾病中，当宏观转移灶已被以根治为目的切除后，ctDNA 指导策略的作用仍有待进一步明确。纵向 MRD 检测的敏感性、检测时机及临床实用性，在常规临床实践中尚未完全建立。

研究设计

INTERCEPT 计划是一项前瞻性、观察性队列研究，纳入接受以根治为目的治疗的Ⅱ～Ⅳ期结直肠癌患者。该研究采用基于组织信息的 MRD 检测方法，将 ctDNA 的纵向监测纳入常规临床管理。患者在术后及随访期间的多个预设时间点接受评估，从而能够分析 ctDNA 随时间变化的动态特征。

研究目标有两个：一是评估通过 ctDNA 检测到的 MRD 的预后作用；二是在不同随访间隔下，估算 ctDNA 检测到 MRD 与影像学复发之间的提前时间（lead time, LT）。研究还记录了 ctDNA 结果公布后临床管理的调整，包括影像学检查方式和治疗决策，以评估其真实世界影响。

主要发现

该研究证实，ctDNA 检测到的 MRD 在Ⅱ～Ⅳ期结直肠癌中具有很强的预后价值。值得注意的是，与 MRD 阴性相比，MRD 阳性与显著更高的复发发生率相关，即使在术后超过 12 个月后这一关联仍然存在（p<0.0001）。一项出乎意料但具有重要临床意义的发现是：MRD 阳性的Ⅱ～Ⅲ期患者，其复发风险高于 MRD 阴性的Ⅳ期患者，这凸显了该生物标志物不依赖于传统分期的区分能力。

在Ⅳ期患者中，无论 MRD 状态如何，辅助治疗的持久获益均有限，提示仅凭 ctDNA 阳性并不能完全预测该人群的治疗反应。ctDNA 检测结果公布后，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等强化二线影像学检查的使用率显著增加（p<0.0001）。这反映出临床已将 MRD 信息用于加强监测，以匹配复发风险。

在 ctDNA 阳性病例中，26% 可同时通过影像学检出宏观病灶。排除这些病例后，ctDNA 检测到 MRD 至影像学复发之间的提前时间在不同随访阶段存在显著差异（p=0.007），强调了复发出现时间上的异质性，以及连续检测的潜在优势。

重要的是，多时间点 ctDNA 检测使复发检出敏感性由单次时间点的 48.5% 提高至 79.9%，突显了纵向监测在捕捉不断演变的疾病动态方面的价值，并可更早发现可能适合根治性干预的复发。

专家点评

INTERCEPT 计划提供了强有力的前瞻性证据，支持将基于组织信息的 ctDNA 检测纳入常规结直肠癌随访，以提高 MRD 检出率。研究结果与不断增加的文献一致，提示 ctDNA 是用于个体化风险分层和治疗决策的强有力生物标志物。

不过，仍然存在若干挑战。MRD 阳性的Ⅳ期患者对辅助治疗反应有限，提示转移性疾病的生物学特性更为复杂，也说明需要进一步开展干预性试验，以评估 ctDNA 指导的治疗策略。ctDNA 检测的最佳时机、频率及临床阈值仍需标准化，以在最大化获益的同时避免不必要的干预。

此外，尽管 ctDNA 阳性所促使的影像学检查增加可能有助于更早发现复发，但其成本效益及对长期生存结局的影响仍需验证。该研究还表明，MRD 检测并非对所有患者和所有分期都具有同等预测能力，提示有必要结合多种生物标志物面板，并与其他临床因素综合判断。

结论

用于结直肠癌 MRD 检测的前瞻性纵向 ctDNA 检测，为风险分层、个体化监测及潜在的早期治疗干预提供了有前景的框架。INTERCEPT 计划证实了 ctDNA MRD 在术后超过 1 年后仍具有预后相关性，并强调多时间点检测可提高复发检出的敏感性及提前时间。

未来需要开展前瞻性干预研究，以明确其临床实用性，优化实施流程，并最终通过 ctDNA 指导的精准肿瘤学策略改善结直肠癌患者结局。

参考文献

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