亮点
- 外源性长链多不饱和脂肪酸（PUFAs），尤其是花生四烯酸，优先从肠道腔被吸收进入结直肠癌（CRC）组织。
- 这种积累在右侧CRC中显著更明显，呈现出一种独特的代谢特征，独立于性别、疾病发生或传统分子亚型。
- 肠道微生物组起着关键调节作用；无菌模型显示肿瘤负担减少和生存率提高，表明微生物组与脂质通量之间存在协同关系。
- 抑制脂肪酸（FA）的摄入或线粒体β-氧化成功抑制了CRC细胞的增殖，确定FA转运蛋白是高价值的治疗靶点。
背景
结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管历史研究主要集中在基因组不稳定性和Wnt/β-连环蛋白等信号通路上，但CRC的代谢重编程已作为进展的关键标志出现。传统上，“瓦博格效应”强调葡萄糖和谷氨酰胺是癌症的主要燃料；然而，最近的证据表明，脂质代谢在支持肿瘤细胞的快速增殖和结构完整性方面同样发挥着重要作用。
特别是，由花生四烯酸（一种ω-6多不饱和脂肪酸）衍生的促炎介质长期以来一直被认为是CRC发病机制的一部分。虽然以前认为这些脂质主要是通过从头合成或从膜储存中释放出来的，但直接从肠道腔（肿瘤所在的环境）吸收外源性（饮食）脂质的研究却很少。本综述综合了Janssen等人在Gut 2026研究中的突破性发现，阐明了CRC细胞如何利用腔内脂质来推动其进展。
主要内容
脂质积累的定量证据
外源性脂质吸收的基础证据来自基于质谱的脂质组学。在一个包含152名患者的发现队列中，对非病变黏膜和癌组织中的总脂肪酸进行了量化。这些结果在独立队列（n=28）中得到了验证。数据显示，肿瘤组织中长链PUFAs，尤其是花生四烯酸，显著富集。
关键的是，这种脂质谱独立于几个传统的临床变量，包括患者的性别、分子亚型（如微卫星不稳定性状态）以及癌症是早期还是晚期发病。这表明外源性脂质吸收是CRC的一个基本生物学特征，而不是特定基因突变的次要效应。
解剖差异：右侧优势
最近临床脂质组学中最引人注目的发现之一是脂质吸收的解剖变异。积累在右侧（近端）肿瘤中显著高于左侧（远端）肿瘤。右侧CRC在临床上具有独特性，通常与较差的预后和不同的突变景观相关。发现这些肿瘤在捕获外源性FAs方面更为熟练，为它们的侵袭性行为提供了一种潜在的代谢解释，并表明右侧肿瘤可能特别敏感于针对脂质进口的治疗干预。
Apc1638N小鼠模型的机制见解
为了确认这些脂质确实是从饮食中吸收的，而不是仅在体内合成的，研究人员使用了遗传小鼠模型Apc1638N。通过直接向肠道腔内施用稳定同位素标记的脂肪酸，可以追踪这些分子的通量。
研究证实，标记的FAs迅速且选择性地被肿瘤细胞吸收。这一过程在一定程度上绕过了系统循环，因为肿瘤直接从粪便流或腔内内容物中“捕食”脂质。这种直接吸收途径强调了CRC细胞在营养贫乏或竞争激烈的微环境中所具有的代谢灵活性。
微生物组-脂质轴
肠道微生物组与宿主的相互作用是CRC的核心。特定病原体无菌（SPF）小鼠和无菌（GF）Apc1638N小鼠的比较研究提供了惊人的见解。在没有微生物组的情况下，肿瘤的发展显著受到限制，总体生存率提高。这表明微生物组可能促进促肿瘤脂质的生物可用性或吸收，或者脂质本身改变了微生物组以利于致癌环境。GF模型中外源性脂质积累的减少指出了细菌与肿瘤脂质代谢之间的共生联系。
对增殖的功能影响
这种积累是否真正驱动癌症？来自2D和3D细胞模型（类器官）的实验证据表明，抑制FA的摄入（使用如CD36或SLC27/FATP家族的转运蛋白）或阻断β-氧化（分解FAs以获取能量的过程）导致癌细胞增殖显著减少。这证实了外源性脂质不仅仅是代谢废物或旁观者；它们是CRC细胞周期的功能驱动因素。
专家评论
对外源性脂质通量的理解转变代表着肿瘤学的重大进步。对于临床医生而言，解剖相关性（右侧偏向）尤其重要，因为它可能影响未来对复发风险高的患者提出的饮食建议。
然而，仍有一些争议。虽然花生四烯酸是已知的促炎前列腺素（如PGE2）的前体，但其他被捕获的脂质的确切作用尚不清楚。此外，与微生物组的相互作用表明，CRC的“代谢疗法”不能孤立进行；必须考虑微生物景观。将小鼠模型生存数据（GF与SPF）转化为人类存在潜在局限性，因为人类饮食和微生物组的复杂性远超过受控实验室环境。尽管如此，靶向CD36等脂质转运蛋白——已经在其他转移性癌症中进行研究——现在看来是CRC的一个非常有前景的治疗方向。
结论
外源性脂质的积累，尤其是花生四烯酸，是结直肠癌的定义性代谢特征。这一过程在右侧肿瘤中最为明显，并受肠道微生物组的调节。通过证明肿瘤增殖依赖于这些脂质的进口和氧化，最近的研究为开发新的治疗策略提供了明确的依据。未来的研究应优先进行临床试验，调查脂质转运蛋白抑制剂以及特定脂质限制饮食与微生物组调节相结合的影响，以改善CRC患者的预后。
参考文献
- Janssen KP, Basic M, Bolsega S, 等. 外源性脂质在结直肠癌中的吸收和积累. Gut. 2026;75(4). PMID: 41856524.
- Liebisch G, 等. 人类结直肠癌的脂质组学分析：系统评价和临床意义. J Lipid Res. 2024.
- Clavel T, 等. 肠道微生物组在饮食脂质代谢和结肠癌发生中的作用. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2025.