维奈克拉在复发/难治性多发性骨髓瘤中的应用：平衡疾病控制与生存——BELLINI 3期试验最终结果

亮点

• 维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松（简称“Vd”方案）使复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的无进展生存期（PFS）翻倍。
• 尽管PFS显著延长，但维奈克拉治疗组早期死亡率增加且总体生存（OS）无明显优势，提示在一般RRMM患者中应谨慎使用。
• 维奈克拉组3/4级血液学毒性和感染相关死亡更常见。
• 维奈克拉不应广泛推荐用于未选择的RRMM患者，而应谨慎使用。

研究背景与疾病负担

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，具有较高的全球发病率和死亡率。尽管一线和复发治疗取得了进展，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体，但复发或难治性疾病仍然是一个主要的临床挑战。MM的异质性，尤其是在复发时，强调了需要基于机制的新干预措施。维奈克拉是一种选择性的BCL-2抑制剂，在早期研究中显示出前景，特别是在携带t(11;14)易位的患者中，但其在未选择的RRMM人群中的风险-收益特征仍需严格评估。

研究设计

BELLINI研究（NCT02755597）是一项随机、双盲、多中心3期试验，涉及16个国家90家医院的291名RRMM患者。入选标准包括：年龄≥18岁，ECOG体能状态≤2，以及接受过1-3线既往治疗。患者以2:1的比例随机分配接受维奈克拉（800 mg，每日一次口服）或安慰剂，均与标准剂量的硼替佐米（1.3 mg/m²，皮下或静脉注射）和地塞米松（20 mg，口服）联用，前8个周期每21天一个疗程，之后每35天一个疗程，直至停药。分层因素包括既往是否接受过蛋白酶体抑制剂治疗和既往治疗线数。主要终点是独立评审的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总体生存期（OS）和安全性。

主要发现

中位随访45.6个月后，最终分析显示：

• 无进展生存期：维奈克拉组的中位PFS为23.4个月（95% CI: 16.2-26.4），安慰剂组为11.4个月（95% CI: 9.5-14.6）（风险比[HR] 0.58，95% CI: 0.43-0.78；p=0.00026）。这证实了维奈克拉联合治疗在疾病控制方面的显著益处。
• 总体生存期：两组的中位OS均未达到（维奈克拉组：NR [95% CI 44.4-NE]；安慰剂组：NR [95% CI 44.0-NE]），且未观察到显著差异（HR 1.19，95% CI: 0.80-1.77；p=0.39）。尽管PFS翻倍，但缺乏OS获益，这一结果出乎意料且具有临床意义。
• 安全性和不良事件：3/4级血小板减少症（26% 维奈克拉组 vs 40% 安慰剂组）和中性粒细胞减少症（30% 维奈克拉组 vs 8% 安慰剂组）较为常见。值得注意的是，维奈克拉组的治疗相关死亡率更高（2%），主要由感染（肺炎、败血症和多器官功能衰竭）引起，安慰剂组则无治疗相关死亡。早期死亡是一个特别值得关注的问题。
• 患者人口统计学：研究人群具有多样性：男性占52%，女性占48%；亚洲人占30%，黑人或非裔美国人占4%，白人占65%，西班牙裔或拉丁裔占11%。

专家评论

BELLINI试验揭示了在多发性骨髓瘤中靶向BCL-2的复杂性。虽然维奈克拉提供了有意义的疾病控制——在与硼替佐米和地塞米松联合使用时使PFS翻倍——但缺乏OS获益和早期死亡率的增加不容忽视。这些发现表明，维奈克拉的益处被风险所抵消，特别是在未选择的RRMM人群中。目前的共识和指南反映了这种谨慎态度，建议维奈克拉主要用于携带t(11;14)易位或高BCL-2表达的患者，这些患者的风险-收益比可能更有利（参见Moreau等，Blood 2023；Kumar等，Lancet Haematol 2025）。

从生物学角度来看，维奈克拉通过抑制抗凋亡蛋白BCL-2诱导敏感骨髓瘤亚克隆的细胞死亡。然而，并非所有患者都能获得同等益处，脱靶效应（如中性粒细胞减少和免疫力受损）可能导致致命感染。缺乏OS改善表明早期死亡可能抵消了后期因疾病进展延迟带来的益处。

BELLINI的主要局限性包括可能未充分评估OS差异，以及入组人群的异质性，这可能稀释了分子定义亚组中的信号。该研究的严谨多中心设计增强了其普遍性，但安全信号要求对患者选择和监测保持高度警惕。

结论

BELLINI的最终结果显示，虽然维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松在RRMM中显著提高了PFS，但由于早期治疗相关死亡率增加，特别是感染导致的死亡，未能转化为总体生存改善。因此，维奈克拉不应常规用于未选择的RRMM患者，但在分子定义的亚组中仍可能有希望。未来的研究应重点放在生物标志物驱动的选择和优化支持治疗上，以最大化益处并最小化危害。

参考文献

1. Kumar SK, Harrison SJ, Cavo M, de la Rubia J, Popat R, Gasparetto C, et al. Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): final overall survival results from a randomised, phase 3 study. Lancet Haematol. 2025 Aug;12(8):e574-e587. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00139-5. PMID: 40587991.
2. Moreau P, Attal M, Facon T. Frontline therapy of multiple myeloma. Blood. 2023;141(5):563-574.
3. ClinicalTrials.gov. NCT02755597. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02755597

为了进一步了解临床背景，建议从业者关注正在进行的评估维奈克拉在基因定义亚群中的研究，并跟踪RRMM管理的最新指南。