亮点
- Tibremciclib联合氟维司群在内分泌治疗后对晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，而安慰剂联合氟维司群组为5.6个月。
- 该组合疗法使疾病进展或死亡的风险降低了63%（风险比[HR] 0.37，P<0.001）。
- Tibremciclib组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）显著更高。
- 安全性特征与现有的CDK4/6抑制剂一致且可控。
研究背景及疾病负担
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型约占70%的病例。尽管内分泌治疗取得了进展，但疾病进展和耐药仍然是重要的临床挑战，特别是在晚期或转移性疾病中。CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合使用重新定义了HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，但迫切需要新的疗效更好、耐受性更佳的药物用于内分泌治疗后进展的患者。
研究设计
由复旦大学附属肿瘤医院的胡锡俊教授和中山大学附属肿瘤医院的王树森教授领导的TIFFANY 3期研究是一项在中国69个医疗中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。研究纳入了274名局部晚期或转移性HR+/ERBB2-乳腺癌成年女性，这些患者在接受先前的内分泌治疗后疾病进展。参与者按2:1的比例随机分配接受tibremciclib（400 mg口服，每日一次）联合氟维司群（n=184）或安慰剂联合氟维司群（n=90）。
主要终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和安全性。数据截止日期为2024年3月31日，两组的中位随访时间为12.9个月。
关键发现
无进展生存期： tibremciclib组的中位PFS为16.5个月，而安慰剂组为5.6个月，接近三倍的改善（风险比[HR] 0.37，95% CI未指定，P<0.001）。独立审查委员会（IRC）评估确认了这些结果，风险比相同。
亚组分析： 无论绝经状态、是否有内脏转移或转移范围如何，PFS获益在各关键亚组中均一致，这表明该方案在二线治疗中的广泛适用性。
次要终点：
– 在可测量疾病的患者中，tibremciclib联合氟维司群组的ORR为45.6%，显著高于安慰剂组的12.9%（P<0.001）。
– DCR分别为89.1%和76.7%。
– 中位DoR分别为14.9个月（tibremciclib组）和11.0个月（安慰剂组）。
– CBR分别为74.5%（tibremciclib组）和42.2%（安慰剂组）。
这些结果得到了IRC评估的证实，进一步验证了数据的稳健性。
总生存期： 截至数据截止日期，总生存期数据尚未成熟，未报告。
安全性： tibremciclib的不良事件特征与已知的CDK4/6抑制剂一致。tibremciclib组最常见的3级或以上治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（15.2% vs 5.6%）、贫血（12.0% vs 4.4%）和低钾血症（12.0% vs 0%）。tibremciclib组未发生药物相关死亡。安慰剂组发生1例死亡。
专家评论
TIFFANY研究将tibremciclib定位为内分泌治疗失败后HR+/HER2-晚期乳腺癌二线管理中潜在的最佳CDK4/6抑制剂。尽管跨试验比较必须谨慎，但观察到的PFS改善的风险比明显低于该类其他药物报告的结果，表明其可能具有更大的效益。重要的是，该方案在临床上相关的亚组中表现出一致的获益，且安全性符合CDK4/6抑制剂的预期。
然而，局限性包括缺乏成熟的总生存期数据以及研究对象仅为中国患者，这可能影响其在更广泛的多民族人群中的推广。正在进行的tibremciclib一线治疗的研究备受期待。
结论
Tibremciclib联合氟维司群在内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，提供了接近三倍的PFS改善，并且毒性可控。其在中国的批准提供了一个重要的新治疗选择，进一步的研究正在定义其在早期治疗线中的作用。继续随访以确认总体生存期和真实世界的有效性将是验证这些有希望的结果的关键。
参考文献
1. Tao Z, Zhang J, Zheng Q, et al. Tibremciclib or Placebo Plus Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive and ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer After Endocrine Therapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 31, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.2092
