一个世纪的变革：人类创新如何改变了肺癌治疗

亮点

• 肺癌从临床罕见病转变为全球癌症死亡的主要原因，部分原因是吸烟习惯的变化和诊断技术的进步。
• 治疗突破——从手术到分子靶向药物和免疫疗法——在某些亚型中显著提高了生存率，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。
• 精准医疗现在可以针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和KRAS等基因驱动因素进行治疗，以及免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物。
• 尽管取得了进展，但晚期诊断和药物耐药性仍然是关键挑战，强调了持续创新和早期检测的必要性。

背景与疾病负担

肺癌仍然是全球最常见且最致命的癌症。根据2024年GLOBOCAN报告，每年约有180万人死于肺癌——大约每三分钟就有十人。然而，一个多世纪前，肺癌被认为极为罕见。1912年，一位纽约医生仅能找到374例全球记录病例。这种罕见性可能是由于实际发病率低和显著的漏诊；缺乏现代诊断工具意味着许多病例被误认为是结核病，只有在尸检时才被发现。然而，到20世纪40年代末，肺癌发病率急剧上升，与吸烟率的上升和诊断意识的提高密切相关。

揭开罪魁祸首：吸烟与肺癌

肺癌研究的一个转折点出现在1950年，理查德·多尔和奥斯汀·布拉德福德·希尔发表的研究表明，1922年至1947年间，英格兰和威尔士的肺癌死亡率增加了14倍。通过对伦敦医院中的肺癌患者与其他癌症对照组进行系统比较，他们发现了烟草使用与肺癌之间的强关联，这一发现迅速得到了后续研究的证实。英国皇家医学会和美国卫生总署在20世纪60年代发布的里程碑式报告确立了吸烟是肺癌的主要可预防原因。这些报告发布后，吸烟率——以及20年后肺癌发病率——在多个国家开始下降，突显了公共卫生干预的关键影响。

“黑暗时代”：治疗进展有限

尽管在流行病学理解和诊断方面取得了进展，但肺癌治疗的进展滞后。对于早期疾病，手术是主要治疗方法，如果肿瘤局限且可切除，可以提供合理的预后。然而，大多数患者在就诊时已处于晚期，往往超出了手术治愈的范围。对于这些病例，放疗、射频消融和细胞毒性化疗提供了有限的益处，但代价是显著的毒性，因为它们的机制不分青红皂白地攻击癌细胞和健康细胞。整个20世纪后期，晚期肺癌的五年生存率一直很低，引发了治疗上的悲观情绪。

分子靶向治疗的兴起：EGFR作为范例

千禧年的到来标志着分子时代的开始。癌症生物学的进步揭示，约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），其中频繁出现EGFR（表皮生长因子受体）基因的改变。EGFR过表达或突变——存在于高达三分之一的NSCLC患者中——驱动不受控制的细胞生长。第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）标志着靶向治疗的开始。然而，最初的临床试验结果喜忧参半，凸显了分子分层的重要性；益处主要限于具有特定EGFR突变的患者。

第二代（阿法替尼、达克替尼）和第三代（奥希替尼、拉泽替尼、莫博替尼、森沃替尼）EGFR抑制剂在这方面取得了进展，克服了一些耐药机制，如T790M突变。例如，奥希替尼将中位无进展生存期（PFS）翻了一番，与第一代药物相比。这些进展改变了许多EGFR突变NSCLC患者的预后。

扩展分子武器库：ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和KRAS

随后的研究发现了更多的可行动靶点：

• ALK重排（约占NSCLC的5%），通常发生在非吸烟者中，导致几代ALK抑制剂（克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、洛拉替尼、恩沙替尼）的出现，其疗效不断提高，且能更好地穿透中枢神经系统。
• ROS1、BRAF V600E、RET和MET突变/融合同样产生了新的抑制剂类别（恩曲替尼、瑞波替尼、达拉菲尼/曲美替尼、塞普利替尼、普拉赛替尼、特泊替尼、卡马替尼等），每个类别在其特定人群中都提供了显著的临床益处。
• 一度被认为是“不可成药”的KRAS，现在可以通过G12C特异性抑制剂（索托拉西布、阿达格拉西布等）进行靶向治疗，自2021-22年以来获得批准，为多达13%的NSCLC患者带来了新的希望。

免疫疗法：范式转变

免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特朱单抗、度伐利尤单抗等——的引入重新定义了晚期NSCLC的治疗格局。此前，转移性NSCLC的五年生存率仅为5.5%；免疫疗法将这一数字提高到选定患者群体的约18%。这些疗法通过激活患者的免疫系统对抗肿瘤，现已获准用于单药治疗和联合治疗，正在进行生物标志物研究以优化患者选择。

抗体药物偶联物和双特异性抗体：下一个前沿

除了小分子和单克隆抗体外，抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等创新模式已进入临床实践。例如，trastuzumab deruxtecan（Enhertu）用于HER2突变NSCLC，telisotuzumab vedotin用于MET，datopotamab deruxtecan用于TROP2。双特异性抗体如amivantamab（EGFR/MET）、zenocutuzumab（HER2/HER3）和ivonescimab（PD-1/VEGF）提供了多靶向潜力。

专家评论与机制见解

肺癌治疗的演变体现了从非特异性细胞毒性到精准医疗的范式转变。正如Spiro和Silvestri（2005）所指出的，过去一个世纪，肺癌从鲜为人知的疾病变成了肿瘤学研究的中心。尽管在诊断、风险降低（特别是戒烟）和治疗创新方面的进步显著改善了分子定义亚群的预后，但仍面临挑战。药物耐药性、肿瘤内异质性和某些人群的生存获益有限强调了持续研究、早期检测和多学科护理的必要性。

结论

过去的100年见证了肺癌管理的革命。从一种罕见且不被理解的疾病，肺癌现在处于精准肿瘤学的前沿，这得益于分子谱型、靶向治疗和免疫疗法的进步。这些变化为许多人带来了切实的生存益处，尽管仍需继续努力解决药物耐药性和提高早期检测能力。肺癌治疗的轨迹展示了转化研究和公共卫生政策在改变曾经被认为是无法治疗的疾病进程中的力量。

参考文献

• Spiro, S.G., & Silvestri, G.A. (2005). 一个世纪的肺癌。美国呼吸与重症监护医学杂志，172(5)，523-529. https://doi.org/10.1164/rccm.200504-531OE IF: 19.4 Q1 B1
• GLOBOCAN 2024. 全球癌症观察站：今日癌症。国际癌症研究机构。https://gco.iarc.fr/today
• Doll, R., & Hill, A.B. (1950). 吸烟与肺癌；初步报告。英国医学杂志，2(4682)，739-748。
• 国家综合癌症网络（NCCN）指南：非小细胞肺癌。 (2024)。
• Herbst, R.S. 等。 (2018). 帕博利珠单抗与多西他赛治疗先前接受过治疗的PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌。新英格兰医学杂志，375，1823-1833。