EBIN研究：BRAFV600突变晚期黑色素瘤中靶向治疗与免疫治疗的序贯应用

亮点

• EBIN 2期试验评估了在BRAFV600突变晚期黑色素瘤中，靶向治疗诱导后继以免疫治疗是否优于单独使用免疫治疗。
• 两种策略之间未观察到显著的无进展生存期（PFS）差异。
• 诱导组经历了更高的严重（3-5级）治疗相关不良事件发生率。
• 目前的数据不支持在未经选择的BRAFV600突变转移性黑色素瘤患者中常规使用靶向治疗诱导。

研究背景和疾病负担

BRAFV600E或BRAFV600K突变的转移性黑色素瘤是一个重要的临床挑战，约占所有晚期黑色素瘤病例的40-50%。免疫检查点抑制剂（ICIs）如纳武利尤单抗和伊匹木单抗，以及靶向治疗如BRAF和MEK抑制剂（例如恩科拉非尼、比米替尼）的引入，改变了治疗格局。虽然这两种方法都有效，但如何优化序贯治疗以实现持久的疾病控制仍然是一个悬而未决的问题。临床前研究表明，靶向治疗可能为随后的免疫治疗准备肿瘤微环境，但前瞻性证据有限。

研究设计

EBIN试验（NCT03235245）是一项在八个欧洲国家的37个中心进行的多中心、开放标签、随机对照2期研究。符合条件的参与者是先前未经治疗、不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，携带BRAFV600E或BRAFV600K突变，并且表现状态良好（ECOG 0–1）。患者被随机分配（1:1）到两个组：

• 诱导组：12周的靶向治疗（口服恩科拉非尼450毫克每日一次加口服比米替尼45毫克每日两次），然后使用免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗3毫克/公斤加伊匹木单抗1毫克/公斤，每3周4次，然后维持纳武利尤单抗480毫克每4周一次）。
• 对照组：立即开始上述方案的免疫检查点抑制剂治疗，无需先进行靶向治疗。

随机化按中心和复合变量（疾病分期和LDH水平）分层。主要终点是在意向治疗人群中无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、反应率和安全性。

主要发现

从2018年11月12日至2022年7月11日，共271名患者被随机分配（136名诱导组，135名对照组）。基线人口统计学特征均衡，中位年龄为55岁，女性占38%。中位随访时间为21个月。

• 无进展生存期：两组的中位PFS均为9个月（诱导组：9个月[95% CI 7–13]；对照组：9个月[5–14]）。PFS的风险比为0.87（90% CI 0.67–1.12；p=0.36），表明靶向治疗诱导没有统计学上的显著优势。
• 安全性：诱导组中有42%的患者出现3-5级治疗相关不良事件，而对照组为32%。最常见的严重不良事件是肝炎（13%对7%）。诱导组中的严重治疗相关事件也更频繁（33%对25%）。有三例治疗相关死亡（诱导组两例心脏事件，对照组一例脑膜炎）。
• 其他结果：诱导组的次要疗效终点和详细反应率并不优越，且更高的毒性负担引发了对该序贯方法的关注。

专家评论

EBIN试验传递了一个明确的信息：在未经选择的BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者中，靶向治疗诱导并不比立即使用免疫检查点阻断提供PFS优势。这一发现与其他序贯研究（如SECOMBIT）的新兴数据一致，强调了整合靶向和免疫治疗策略的复杂性。诱导组中的更高毒性进一步影响了风险-收益平衡。

值得注意的是，亚组分析（未在主要出版物中详细说明）仍可能揭示临床亚群——如肿瘤负荷大或症状严重的患者——在这种情况下，靶向药物的快速细胞减灭可能是可取的。此外，未来的生物标志物驱动研究可能识别出受益于诱导或交替方法的患者亚群。

当前的国际指南继续支持将任一模态作为BRAFV600突变黑色素瘤的一线治疗，治疗选择应根据患者和疾病特征、合并症和患者偏好个体化。

结论

EBIN 2期研究证明，对于大多数晚期BRAFV600E/K突变黑色素瘤患者，恩科拉非尼和比米替尼诱导治疗后再使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗，并不会比单独使用免疫检查点抑制剂改善无进展生存期，同时增加了严重不良事件的风险。这些结果支持继续将ICIs作为一线治疗，并强调了进一步研究以优化序贯治疗、识别预测性生物标志物和发展更安全的联合策略的必要性。

参考文献

• Robert C, Kicinski M, Dutriaux C, 等. 恩科拉非尼和比米替尼联合治疗后继以伊匹木单抗和纳武利尤单抗与单独使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗在BRAFV600E或BRAFV600K突变晚期黑色素瘤患者中的比较（EBIN）：一项国际、开放标签、随机对照2期研究。Lancet Oncol. 2025年6月；26(6):781-794. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00133-0 IF: 35.9 Q1 B1. PMID: 40449497 IF: 35.9 Q1 B1.
• 美国国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：黑色素瘤：皮肤。2024年版1。