乌帕达西替尼和JAK抑制剂在巨细胞动脉炎中的应用：临床试验与真实世界证据

亮点

1. 乌帕达西替尼15 mg每日一次联合26周糖皮质激素减量方案显著提高巨细胞动脉炎（GCA）患者的持续缓解率，与安慰剂联合52周糖皮质激素减量方案相比。
2. 乌帕达西替尼7.5 mg未显示优于安慰剂的疗效。
3. 乌帕达西替尼和安慰剂的安全性在52周期间相似，未观察到主要心血管事件。
4. 真实世界证据支持JAK抑制剂（包括巴利昔替尼、托法替尼和乌帕达西替尼）在复发性GCA患者中的潜在有效性，即使这些患者对先前的免疫抑制剂和生物制剂治疗无效。

临床背景与疾病负担

巨细胞动脉炎是一种主要影响50岁以上成人的系统性血管炎，其特征是中大动脉（尤其是颞动脉）的肉芽肿性炎症。该病可能导致严重的并发症，如视力丧失和中风。目前的治疗主要依赖长时间的糖皮质激素疗法，但其不良反应导致显著的发病率。托珠单抗（一种白细胞介素-6受体抑制剂）已获批准，但并非所有患者都有效或耐受。因此，仍迫切需要具有良好疗效和安全性的额外糖皮质激素节俭药物。

研究方法

SELECT-GCA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，评估了选择性JAK抑制剂乌帕达西替尼（靶向白细胞介素-6和干扰素-γ等细胞因子）。新发或复发性GCA患者按2:1:1的比例随机分配接受乌帕达西替尼15 mg或7.5 mg每日一次联合26周糖皮质激素减量方案，或安慰剂联合52周糖皮质激素减量方案。主要终点是在第52周时的持续缓解率，定义为从第12周至第52周无GCA症状和体征，并遵循协议规定的糖皮质激素减量方案。次要终点包括完全缓解、复发时间、累积糖皮质激素剂量和患者报告的结果。

此外，一项回顾性真实世界研究分析了2017年至2022年间来自14个中心（西班牙和美国）的35例复发性GCA患者，这些患者接受了JAK抑制剂（巴利昔替尼、托法替尼、乌帕达西替尼）治疗。研究结果包括临床和完全缓解以及安全性。系统文献回顾还确定了其他接受JAKi治疗的GCA病例。

关键发现

在SELECT-GCA试验中，209例患者接受乌帕达西替尼15 mg，107例接受7.5 mg，112例接受安慰剂。约70%的患者为新发疾病。乌帕达西替尼15 mg组的持续缓解率为46.4%（95% CI，39.6–53.2），显著高于安慰剂组（29.0%；95% CI，20.6–37.5；P=0.002）。乌帕达西替尼15 mg在关键次要终点上也优于安慰剂：持续完全缓解、延迟复发时间、减少累积糖皮质激素暴露和改善患者报告的结果。7.5 mg剂量未显示优于安慰剂（41.1%；95% CI，31.8–50.4）。乌帕达西替尼和安慰剂的安全性在52周期间相似，尽管理论上JAKi存在心血管风险，但未观察到主要不良心血管事件。

真实世界研究中的35例患者（86%为女性，平均年龄72.3岁）中，57%实现了并维持了临床缓解，46%实现了完全缓解，中位随访时间为11个月。值得注意的是，63%的患者之前接受过常规免疫抑制剂治疗，86%接受过生物制剂（如托珠单抗）治疗。43%的患者因复发或严重不良事件停药。文献回顾中的36例额外病例证实了JAKi治疗的临床改善。

机制见解与生物学合理性

JAK抑制剂（包括乌帕达西替尼）调节多种参与GCA发病机制的促炎细胞因子信号通路，如白细胞介素-6、干扰素-γ等。通过选择性抑制JAK1，乌帕达西替尼减弱驱动血管炎症的异常免疫激活。这一机制原理支持观察到的诱导和维持缓解以及减少糖皮质激素暴露的临床疗效。

争议与局限性

尽管3期试验为乌帕达西替尼15 mg提供了有力的证据，但7.5 mg剂量缺乏疗效引发了关于最佳剂量和疗效与安全性平衡的问题。试验中的糖皮质激素减量方案在不同组之间的时间长度不同，可能影响结果。52周的治疗和随访时间可能不足以捕捉长期安全性信号，特别是心血管风险和恶性肿瘤。真实世界研究的回顾性设计和相对较小的样本量限制了普遍性和因果推断。此外，既往治疗和JAKi药物的异质性使直接比较复杂化。

结论

SELECT-GCA试验确立了乌帕达西替尼15 mg每日一次联合26周糖皮质激素减量方案作为巨细胞动脉炎的有效且通常安全的治疗选择，其持续缓解率优于安慰剂联合更长的糖皮质激素减量方案。真实世界数据补充了这些发现，表明JAK抑制剂可能是复发性GCA的有前景的治疗替代方案，包括对标准免疫抑制剂和生物制剂治疗无效的病例。未来的研究应关注长期安全性、比较有效性和个性化治疗策略。

参考文献

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