新辅助尼伏鲁单抗联合化疗重新定义局部晚期可切除头颈部鳞癌的病理反应

亮点

在局部晚期可切除头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者中进行的新辅助尼伏鲁单抗联合卡铂和紫杉醇的II期试验显示，原发部位病理完全缓解（pCR）率为45%。73%的患者在原发部位实现了主要病理缓解（MPR），这表明对这种化疗免疫组合具有高度敏感性。治疗方案在临床上是可控的，82%的患者完成了所有新辅助周期，100%的患者达到了R0切除。在三年时进行的非计划生存分析显示无复发生存（RFS）率为74%，总生存（OS）率为83%，为更大规模的III期验证性研究提供了有力的理由。

临床背景及SCCHN中的未满足需求

局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）仍然是临床肿瘤学中的一个严峻挑战。虽然手术后辅以放疗或化放疗是可切除疾病的治疗标准，但III期和IV期HPV阴性患者的长期生存率一直不理想。新辅助治疗后的病理反应预后意义已得到充分证实；实现主要病理缓解（MPR）或病理完全缓解（pCR）的患者通常比那些反应微小的患者表现出更好的总生存（OS）。然而，传统的新辅助化疗方案往往因毒性或疗效不足而受到限制。免疫检查点抑制剂的出现，特别是像尼伏鲁单抗这样的PD-1抑制剂，已经改变了复发或转移性SCCHN的治疗格局。由Zinner及其同事领导的这项研究旨在探讨将免疫治疗转移到新辅助设置中——与标准化疗结合——是否可以提高病理反应率，并可能转化为更好的长期生存，尤其是对于可切除疾病患者。

研究设计：PD-1抑制的整合

这项单臂、开放标签的II期试验纳入了34名新诊断的局部晚期可切除SCCHN患者。队列包括III-IV期HPV阴性疾病（位于口腔、口咽、下咽或喉部）和II-III期HPV阳性口咽疾病患者。新辅助方案包括6周的卡铂和紫杉醇与尼伏鲁单抗（每两周一次）联合使用。新辅助阶段结束后，患者接受根治性手术，随后根据病理结果进行辅助放疗，必要时加用化疗。主要终点是原发肿瘤部位的pCR率。次要终点包括安全性、耐受性、R0切除率和长期生存结果。该设计特别值得注意，因为它解决了生物学假设，即当原发肿瘤和区域淋巴结仍完好时，新辅助免疫治疗可以更有效地激活免疫系统，从而可能产生更广泛和持久的抗肿瘤T细胞反应。

疗效：病理反应和生存结果

试验结果非常令人鼓舞，尤其是在主要终点方面。34名入组患者中有33名进行了手术。疗效分析显示，33名患者中有24名（73%）在原发部位至少达到MPR，15名患者（45%）达到pCR。这些数据显著高于在类似人群中单独使用新辅助化疗时通常观察到的数据。手术结果也非常出色，33名患者中有100%达到了R0（阴性切缘）切除。术后中位随访时间为35.3个月。尽管研究为单臂设计，但在3年时的生存数据仍然令人印象深刻。无复发生存（RFS）为74%，总生存（OS）为83%。大多数队列（79%）患有口腔肿瘤，这些肿瘤对诱导治疗的历史反应不如口咽部位，因此这些反应率对临床实践尤为重要。

安全性和治疗耐受性

在新辅助设置中添加免疫治疗时，安全性是一个关键问题，因为任何显著的毒性都可能延迟或阻止根治性手术。在这项研究中，27名患者（82%）能够完成所有计划的新辅助治疗周期。14名患者（41%）经历了3级或4级治疗相关不良事件（AEs）。虽然这反映了三联方案的强度，但这些毒性并未阻止大多数患者接受预定的手术。安全性概况与卡铂、紫杉醇和尼伏鲁单抗已知的副作用一致，没有报告新的或意外的安全信号。研究者指出，可管理的安全性支持了这种组合在治愈意图设置中的可行性。

专家评论：机制见解和未来方向

Zinner等人的发现为越来越多的支持实体瘤新辅助化疗免疫治疗的证据做出了贡献。45%的高pCR率表明紫杉烷类化疗与PD-1阻断之间存在协同效应。化疗可能诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，这些抗原在PD-1抑制的掩护下更有效地呈递给免疫系统。从临床角度来看，向新辅助免疫治疗的转变代表着个性化外科肿瘤学的发展趋势。实现pCR最终可能导致关于减少剂量的辅助放疗等治疗降阶的讨论，尽管这些变化必须在前瞻性试验中得到验证。目前研究的一个局限性是其单臂设计和相对较小的样本量。然而，在主要为HPV阴性的人群中，R0切除率高和3年OS稳健提供了明显的疗效信号。下一步合乎逻辑的步骤是比较这种新辅助三联方案与当前的标准治疗的随机III期试验，以确定其对长期生存和生活质量的影响。

结论

新辅助尼伏鲁单抗联合卡铂和紫杉醇的II期试验表明，这种组合对局部晚期可切除SCCHN患者既有效又可耐受。通过在近一半的患者中实现pCR并确保100%的R0切除率，该研究突出了一种在手术干预前有前景的治疗窗口。这些结果值得在更大的随机队列中进一步调查，特别是在高风险HPV阴性人群中，改善生存结果的需求最为迫切。

资金来源和ClinicalTrials.gov

本研究由Bristol Myers Squibb和机构研究基金资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03159585。

参考文献

1. Zinner RG, Mastrolonardo EV, Johnson JM, 等. 新辅助尼伏鲁单抗联合卡铂和紫杉醇治疗局部晚期可切除头颈部鳞状细胞癌患者的II期单臂试验. Clin Cancer Res. 2025. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2807. 2. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, 等. 尼伏鲁单抗用于复发性头颈部鳞状细胞癌. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867. 3. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, 等. 帕博利珠单抗单独或与化疗联合对比西妥昔单抗与化疗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（KEYNOTE-048）：一项随机、开放标签的III期研究. Lancet. 2019;394(10212):1915-1928.