亮点
– 将当代基于安全性的资格标准应用于来自八个医院的2,226名新诊断的AML患者的190项II/III期AML试验，患者资格从中位数47.9%增加到84.2%。
– 即使排除了年龄上限，现代化仍然使资格增加了中位数11.5%，表明非年龄标准也大大限制了参与。
– 现代化标准减少了非西班牙裔白人与亚洲人、黑人和西班牙裔患者之间的资格差异，并在不恶化安全性选择的情况下提高了各种族/族裔群体的代表性。
背景
临床试验资格标准是试验设计的必要组成部分：它们定义了研究的人群，帮助确保参与者安全，并通过减少异质性来提高信号检测。然而，限制性或理由不充分的资格规则可能会阻碍招募，延长开发时间线，并产生无法反映现实世界患者的受试人群。这个问题在急性髓系白血病 (AML) 中尤为重要，这是一种主要影响老年人的疾病，新的治疗药物和组合正在快速进入II期和III期试验。
关于狭窄资格的担忧促使专业和监管机构努力现代化试验标准，强调有意义的基于安全性的排除标准，并反对没有明确安全理由的全面排除（例如，任意的年龄上限或先前恶性肿瘤禁令），这些排除不成比例地限制了老年人和历史上代表性不足的群体的参与。关键声明包括美国临床肿瘤学会-癌症研究之友 (ASCO-FOR) 联合建议扩大资格，以及美国食品药品监督管理局 (FDA) 的指南，鼓励申办者重新考虑缺乏明确安全理由的限制性标准。
研究设计
Hantel等人的研究（2025年，《血液》）评估了将当代基于安全性的资格标准应用于大量已完成的AML试验的潜在影响，然后针对真实世界的群体测试这些标准。研究人员首先从190项II/III期AML试验中提取资格要求。根据FDA和专业协会关于现代化资格的指导，他们为每个试验生成了一套替代的基于安全性的标准，旨在保留适当的安全保护，同时去除非证据支持的排除标准。
然后，他们将原始（基于试验的）和提议的基于安全性的标准应用于一个由2,226名新诊断的AML患者组成的回顾性队列，这些患者来自八个医院。主要结果是每套标准下符合资格的患者比例。次要分析考察了去除年龄上限的影响、种族/族裔亚组内的变化，以及哪些个别资格项目对增加资格和减少组间差异贡献最大。
主要发现
主要发现是在将试验标准现代化以关注安全后，理论上的试验资格显著且一致地增加。队列中的中位资格从原始基于试验的标准下的47.9%增加到基于安全性的标准下的84.2%（中位差异30.0%；p < 0.001）。这代表潜在合格患者的池子绝对中位数增加了约三分之一。
年龄上限解释了部分但不是全部的增加。当分析中排除了年龄上限时，资格的中位数增加仍具有统计学意义，为11.5%（p < 0.001），表明其他资格要素——合并症、实验室阈值、先前恶性肿瘤和心血管排除标准——也显著限制了访问。
对主要种族/族裔群体的代表性分析显示，使用原始试验标准时存在基线差异，而现代化后组内大幅增加，但组间差异不大。使用原始试验标准时，各组的中位资格比例分别为：非西班牙裔 (NH)-亚洲人 41.1%，NH-黑人 44.0%，NH-白人 47.9%，西班牙裔 50.0%。应用基于安全性的标准后，每个组的资格分别增加了27.9-31.6%（所有组内 p < 0.001），当排除年龄上限时，增幅为10.0-11.9%（所有 p 0.05），表明理论上的访问更加公平。
在试验层面，从基于试验的标准转变为基于安全性的标准减少了NH-白人患者与NH-亚洲人（-11.1%）、NH-黑人（-4.2%）和西班牙裔（-12.1%）患者之间显著资格差异的试验比例。换句话说，现代化标准减少了资格不成比例地偏向白人参与者的试验数量。
哪些资格项目最重要？研究人员确定了几项放松后既增加了总体资格又减少了组间差异的标准：冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 阈值、年龄上限和先前恶性肿瘤排除标准。这些常用的排除标准通常缺乏当代证据显示特定于试验干预的风险升高，因此似乎可以通过基于安全性的重新评估来调整。
由于回顾性应用中未直接测量安全性结果（分析是理论上的资格映射），因此该研究不能提供直接证据证明更广泛的资格在实践中同样安全。重新设计的理由是基于FDA和专业协会框架，强调个体化评估和监测，而不是分类禁止。
专家评论和解读
这项研究提供了可操作的证据，表明按照既定指南现代化资格标准可以显著增加潜在符合条件的AML患者池，并提高种族/族裔代表性，而不会明显影响安全性选择（基于保留基于安全性的排除标准的原则）。对于临床医生、试验人员和监管机构，有几点值得强调：
- 效果的幅度：许多试验的中位资格接近翻倍是一个令人惊讶的发现。如果在前瞻性研究中得到证实，这种变化可以加速招募，缩短试验时间，并提高AML研究的外部有效性。
- 年龄很重要但不是唯一障碍：高龄仍然是一个有力的排除标准，特别是在AML中，诊断时的中位患者年龄较高。然而，仅去除年龄上限并不能完全解决有限的资格问题。其他常用的排除标准是可以修改的，应该重新考虑。
- 公平性影响：基于安全性的方法在种族/族裔群体中产生了相似的比例增长，并减少了显著组间资格差异的试验数量。这表明现代化标准可以成为改善代表性的一种工具，这是一个重要的目标，因为AML在不同人群中的发病率和结果存在差异。
- 操作和安全保障：现代化标准并不意味着取消安全监测。相反，它倾向于个体化风险评估、更密切的监测、分阶段剂量递增策略和明确的共病患者缓解计划。需要前瞻性研究来证明这些方法不会增加不良事件或稀释疗效信号。
这些结论与ASCO-癌症研究之友联合建议和FDA指南一致，敦促申办者证明排除标准的合理性并采用基于证据的阈值。值得注意的是，ASCO-FOR报告（Kim等人，《临床肿瘤学杂志》，2017年）主张纳入控制良好的共病患者，并重新考虑任意的实验室截止值。同样，FDA指南（2020年）建议限制缺乏合理安全理由的资格障碍，并鼓励增加多样性的入组实践。
局限性和普遍性
几个局限性应指导解读。首先，分析是回顾性和理论性的：它将标准映射到现有队列，而不是测试当更广泛的合格患者实际接受试验疗法时的结果。因此，该研究不能直接评估扩展资格如何影响不良事件、耐受性或治疗效果。
其次，队列包括来自八个医院的患者——可能包括学术中心和大型社区项目——可能无法完美代表所有实践环境或国际人口。第三，基于安全性的替代标准是由研究人员根据现有指导构建的；不同的合理解释可能导致不同的资格集。最后，该研究广泛检查了II/III期AML试验；具体药物（如强化化疗、靶向抑制剂或具有心脏毒性的组合）可能仍需要定制的排除标准。
实际影响和下一步行动
对于设计AML试验的申办者和研究人员，这项工作提供了强有力的实证理由：
- 重新评估每个排除标准的理由。要求每个排除标准都有具体的、基于证据的理由，与试验药物或方案相关，而不是默认采用早期时代的保守规则。
- 消除任意的年龄上限，而是指定功能或生理标准（表现状态、器官功能阈值），以预测对治疗的耐受性。
- 当证据显示最小的额外安全风险时，放宽历史实验室截止值，并采用监测策略（更频繁的实验室检查、预先定义的剂量调整）来管理风险。
- 当机制或先前经验数据不表明风险增加时，包括患有控制良好共病、先前恶性肿瘤或稳定心血管疾病的患者。
- 前瞻性收集和报告入组人口统计数据和不合格原因，以评估资格现代化的实际影响。
监管机构和资助者可以通过鼓励在试验方案中证明排除标准的合理性、激励代表性入组和支持前瞻性研究来测试更广泛资格下的安全性和有效性，从而支持这些变化。
结论
Hantel等人的研究提供了令人信服的实证支持，即现代化AML临床试验资格标准，重点关注基于安全性和证据驱动的排除标准。回顾性应用于大量试验集和真实世界队列时，这种现代化显著增加了理论上的资格，并减少了种族和族裔群体之间的代表性差异。虽然需要前瞻性验证更广泛资格下的安全性和有效性，但研究结果与监管和专业指导一致，应促使申办者和研究人员重新审查缺乏明确理由的排除规则。
资金和clinicaltrials.gov
主要文章和作者包括多机构贡献者；具体资金来源和试验注册详情应在原始出版物中查阅：Hantel A, Wang Y, Cronin A, 等. 现代化资格标准对急性髓系白血病临床试验注册和代表性的影响。Blood. 2025年10月16日：blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub提前印刷。PMID: 41100728。
参考文献
1. Hantel A, Wang Y, Cronin A, Khan I, Abraham IE, Eisfeld AK, Patel AA, Stock WA, Monick S, Walsh TP, Gallagher E, Luskin MR, Avila Rodriguez AM, Galvez C, Doukas PG, Altman JK, Burkart M, Erra A, Zia M, Larson ML, Dave A, Tsai SB, Aleem A, Raptis NI, Lathan CS, Uno H, DeAngelo DJ, Abel GA. 现代化资格标准对急性髓系白血病临床试验注册和代表性的影响。Blood. 2025年10月16日：blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub提前印刷。PMID: 41100728。
2. Kim ES, Bruinooge SS, Roberts S, Ison G, Lin NU, Gore L, Bunn PA Jr, Ellis LM, Gore I, Kurzrock R, 等. 扩大临床试验资格标准以使其更具代表性：美国临床肿瘤学会和癌症研究之友联合研究报告。J Clin Oncol. 2017;35(33):3737–3744。
3. 美国食品药品监督管理局. 提高临床试验人群多样性——资格标准、入组实践和试验设计行业指南。2020年。可在：https://www.fda.gov/ （访问日期[日期]）。
缩略图图片提示（供设计师使用）
逼真的场景：一群成人患者（老年和中年，多种种族/族裔背景）坐在医院走廊上，与一位血液学家交谈，血液学家指着标有“临床试验资格”的剪贴板。包括医疗记录、柔和的临床照明和背景中微妙的数据可视化（条形图）以传达分析和政策。传达包容性和务实、证据驱动的氛围。