CPL’116 双重 JAK 和 ROCK 抑制：甲氨蝶呤难治性类风湿关节炎的有前景进展

研究背景及疾病负担

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，主要特征是滑膜炎症和关节破坏，导致显著的残疾和生活质量下降。尽管在疾病修饰抗风湿药物（DMARDs），包括甲氨蝶呤（MTX）方面取得了进展，但仍有相当比例的患者对 MTX 的临床反应不足或不耐受，需要替代疗法。Janus 激酶（JAK）抑制剂已作为有效的治疗选择出现，通过靶向细胞内细胞因子信号传导途径来控制疾病活动。然而，JAK 抑制剂治疗通常伴随总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和肌酸激酶水平升高——这些代谢改变可能通过增加心血管风险和其他不良事件而削弱总体治疗效益。

鉴于这一限制，结合 JAK 和 Rho 相关蛋白激酶（ROCK）途径的双重抑制策略已被提出。ROCK 抑制剂已在临床前模型中显示出心脏保护作用，通过减少血管炎症、改善内皮功能和预防心脏重塑等机制。利用这种方法，CPL409116（以下简称 CPL’116）是一种新型口服药物，旨在同时抑制 JAK 和 ROCK 活性，旨在提供有效的 RA 疾病控制并减少心脏代谢副作用。这项 2 期试验调查了 CPL’116 在对稳定 MTX 治疗反应不足的中重度 RA 患者中的剂量依赖性疗效、安全性和药代动力学。