亮点
– 一项多中心实用随机试验（MOBILITY Consortium）测试了二甲双胍加生活方式干预与单独生活方式干预在1,565名超重/肥胖双相谱系障碍青少年（8-19岁）中的效果，这些青少年正在接受第二代抗精神病药物治疗。
– 二甲双胍在6个月时（标准化效应量0.26；95% CI 0.15–0.37）和24个月时（效应量0.11；95% CI 0.00–0.22）对年龄和性别标准化BMI Z评分产生了适度但统计学显著的改善。
– 二甲双胍组的胃肠道不良反应发生率是对照组的2-4倍；自杀意念率两组间无显著差异。研究者认为，对于大多数患者而言，其益处大于风险。
背景：临床背景和未满足的需求
第二代（非典型）抗精神病药物（SGAs）广泛用于儿童和青少年的双相谱系及相关情绪障碍的急性期和维持治疗。SGAs对情绪稳定非常有效，但通常伴随显著的体重增加和不良代谢效应（胰岛素抵抗、血脂异常），这增加了长期心血管风险，并导致疾病和早死。
在儿科人群中，SAG相关体重增加尤其令人担忧，因为可能导致代谢疾病早期发作、因形象问题而停药，以及终身暴露于抗精神病药物的时间延长。尽管有小规模试验和荟萃分析的证据表明二甲双胍可以减轻抗精神病药物相关的体重增加，但在这一适应症中常规使用二甲双胍尚未广泛采用，部分原因是缺乏实用的现实世界数据和长期随访数据。
研究设计和方法
DelBello及其同事（MOBILITY Consortium）在美国进行了一项多中心、开放标签、实用平行组随机试验，评估了二甲双胍联合行为生活方式计划（LIFE）与单独LIFE在8-19岁双相谱系障碍青少年中的有效性，这些青少年超重（BMI百分位数第85-95%）或肥胖（≥95%），并且正在接受或开始使用SAG。
关键设计特点：
- 设置：64个社区和学术临床站点，广泛的纳入标准以提高普遍性。
- 随机化：按1:1比例分配至二甲双胍加LIFE组与单独LIFE组，根据基线BMI类别（超重与肥胖）、是否首次使用SAG以及出生性别分层；每6个单位进行一次区组随机化。
- 干预措施：两组均接受标准化的健康饮食和身体活动计划（LIFE）；干预组额外接受开放标签二甲双胍。
- 主要结局指标：6个月和24个月时年龄和性别标准化BMI Z评分的变化，分析意向治疗人群。
- 患者和公众参与：具有双相障碍经历的人参与了研究设计、实施和报告。
- 注册和资助：由Patient-Centered Outcomes Research Institute资助；ClinicalTrials.gov NCT02515773。
主要发现
招募和随访
该试验在2015年11月至2022年2月期间随机分配了1,565名参与者（777名分配至二甲双胍加LIFE组；788名分配至LIFE组）。6个月时有1,252名参与者的数据可用（565名二甲双胍加LIFE组；687名LIFE组），24个月时有1,299名参与者的数据可用（579名二甲双胍加LIFE组；720名LIFE组）。该队列的平均年龄为13.9岁（SD 2.9），53%为男性，种族多样化（65%白人，19%黑人）。
主要结局
分配至二甲双胍加LIFE组的参与者在两个主要时间点的BMI Z评分下降幅度大于单独LIFE组：
- 6个月：标准化效应量0.26（95% CI 0.15–0.37），p < 0.0001。
- 24个月：标准化效应量0.11（95% CI 0.00–0.22），p = 0.047。
这些结果表明，在6个月时有中等程度的标准化益处，到24个月时有所减弱但仍具有统计学意义。试验报告的是效应量而非BMI Z评分的绝对平均差异；临床医生应结合基线BMI分布和预期的SAG轨迹来解释标准化效应。
安全性和不良事件
胃肠道不良事件（恶心、腹泻、腹痛）在二甲双胍组的发生率是对照组的2-4倍——这是二甲双胍已知且预期的副作用。重要的是，两组在随机治疗期间的自杀意念方面没有统计学显著差异（PHQ-9量表第9项：二甲双胍加LIFE组42/519 [8%]；LIFE组57/655 [9%]）。二甲双胍组报告的自杀企图次数（12名参与者企图自杀一次，1名企图两次）低于对照组（25名参与者企图自杀一次，3名企图两次），但由于总体发病率低和试验的开放标签设计，这些计数应谨慎解读。
解释和临床意义
MOBILITY试验提供了迄今为止最大规模和最长的随机证据，证明辅助使用二甲双胍可以减少双相谱系障碍青少年在接受SAG治疗时的体重增加。临床医生的关键要点：
- 效应大小：益处温和且随时间减弱，但在大样本实用研究中可重复。即使是轻微的BMI减少也可能对年轻人有意义，可能减少向心血管代谢疾病的发展并支持治疗依从性。
- 安全性：不良事件与已知的二甲双胍效应一致——主要是胃肠道反应，通常可管理。未发现自杀意念增加。
- 实际解释：对于超重/肥胖的双相谱系障碍青少年，二甲双胍应被视为预防或减少SAG相关体重增加的循证选择，应与生活方式干预和常规代谢监测一起使用。
生物学可信度和机制
二甲双胍的代谢作用为其对抗精神病药物相关体重增加的效果提供了生物学可信度。机制包括减少肝脏糖异生、改善胰岛素敏感性、适度抑制食欲、改变肠道激素信号传导和潜在影响肠道微生物群。这些作用可以对抗部分由SAG引起的胰岛素抵抗和肥胖。
优势和局限性
优势
- 大样本量和多中心、现实世界（实用）设计提高了外部效度和在社区和学术环境中的普遍性。
- 长时间随访（24个月）允许评估效果的持久性。
- 患者参与增强了与实际体验的相关性和实用实施。
局限性
- 开放标签设计可能引入期望偏倚；然而，BMI Z评分是一个客观结果，受主观偏倚的影响较小。
- 报告的标准化效应量需要仔细转化为临床上有意义的BMI或体重绝对变化；总体临床影响因基线年龄和肥胖程度而异。
- 抗精神病药物种类、剂量、同时使用的药物和依从性的异质性可能影响结果并限制对特定SAG的因果推断。
- 试验为所有参与者提供了一个行为生活方式计划，因此观察到的效果是在生活方式咨询的基础上的增量；在没有生活方式支持的情况下，效果可能不同。
临床医生的实用建议
基于MOBILITY试验和先前的证据，护理超重/肥胖双相谱系障碍青少年的临床医生应考虑以下方法：
- 预防和监测：在治疗开始时讨论代谢风险，测量基线体重、身高、BMI百分位数、血压、空腹血糖和血脂，并根据当地指南定期重复监测。
- 生活方式优先：为所有患者提供基于证据的生活方式干预（营养、身体活动、睡眠）；行为计划是关键组成部分，试验中两组均包括。
- 考虑使用二甲双胍：当一个年轻人超重/肥胖或在使用SAG后有显著、持续的体重增加，且生活方式措施不足时。使用共享决策，讨论预期的适度益处、常见的胃肠道副作用和罕见的风险（如严重肾功能不全时的乳酸酸中毒）。
- 使用二甲双胍期间的监测：在开始前和此后定期检查肾功能，因为二甲双胍在严重肾功能不全时禁用。考虑基线维生素B12水平和长期使用时的定期检查。监测体重/BMI和代谢实验室检测，如上所述。提供关于胃肠道副作用的预处理指导和策略（剂量滴定、饭后服用）。
- 剂量和启动：遵循当地的儿科剂量指南和药品说明书。从低剂量开始，逐渐增加至可耐受剂量；许多儿科方案从每天500毫克开始，逐步增加，平衡疗效和耐受性。
研究和实践差距
剩余的问题包括最佳时机（在SAG开始时预防性使用还是在体重增加后反应性使用）、儿童和青少年的理想剂量策略、不同SAG的差异反应以及最有可能受益的亚组识别。24个月以上的心血管代谢终点的长期结果尚不清楚。将二甲双胍使用与行为计划整合到常规社区护理环境中的实施研究将有助于将试验结果转化为实践。
结论
MOBILITY试验提供了强有力的实用随机证据，证明辅助使用二甲双胍可以在6个月和24个月时使超重和肥胖双相谱系障碍青少年的BMI Z评分有适度但统计学显著的降低。鉴于该人群的代谢风险规模和观察到的可控安全性，临床医生应考虑将二甲双胍作为SGA相关体重增加的综合预防和管理策略的一部分，使用共享决策和适当的监测。
资助和注册
资助：Patient-Centered Outcomes Research Institute。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02515773。
主要参考文献
DelBello MP, Welge JA, Klein CC, Blom TJ, Fornari V, Higdon C, Sorter MT, Kurtz B, Starr C, Smith A, Huang B, Chen C, Modi AC, Crimmins N, Correll CU; MOBILITY Consortium. Metformin for overweight and obese children and adolescents with bipolar spectrum and related mood disorders treated with second-generation antipsychotics: a randomised, pragmatic trial. Lancet Psychiatry. 2025 Dec;12(12):893-905. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00273-1. PMID: 41233082.
作者披露和致谢
本文总结和解释了已发表的试验数据。临床医生在做出治疗决策时应查阅完整的试验报告和当前的临床指南。作者在此总结中无利益冲突声明。