亮点
- 随机试验显示，在晚期卵巢癌和子宫内膜癌中，二甲双胍联合化疗并未改善无进展生存期或总生存期。
- 荟萃分析表明，对于患有2型糖尿病的子宫内膜癌患者，二甲双胍可能降低死亡率并改善无进展生存期，但对癌症发病率没有预防作用。
- 关于二甲双胍在宫颈癌中的作用以及作为早期子宫内膜癌联合左炔诺孕酮宫内节育器治疗的辅助疗法的数据有限且不明确。
- 系统评价显示，他汀类药物而非二甲双胍在卵巢癌中显示出生存优势，强调需要进一步的临床试验以阐明二甲双胍的抗癌潜力。
背景
妇科恶性肿瘤，包括宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌，对全球女性的发病率和死亡率贡献显著。尽管在卵巢癌治疗方面取得了进展，但晚期疾病的总体预后仍然较差。二甲双胍是一种广泛使用的抗高血糖药物，基于流行病学观察和临床前数据，因其通过激活AMPK、抑制mTOR和减少胰岛素介导的增殖来抑制肿瘤生长而引起了人们的兴趣。本综述综合了2017年至2025年期间的临床试验和荟萃分析证据，探讨了二甲双胍在妇科癌症中的有效性和安全性。
主要内容
1. 二甲双胍在子宫内膜癌中的应用
随机对照试验
一项关键的NRG Oncology/GOG II/III期随机对照试验（PMID 40056832, 2025）评估了二甲双胍（850毫克，每日两次）联合标准紫杉醇/卡铂化疗在晚期和复发性子宫内膜癌（III-IV期和复发）中的应用。II期部分显示有潜在益处，但III期中期分析因无效而提前终止。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的风险比分别为0.814（90% CI 0.635–1.043）和1.088（90% CI 0.803–1.475），表明二甲双胍的添加并无显著优势。
另一项2021年的II期随机试验（PMID 33762086）评估了左炔诺孕酮宫内节育器联合二甲双胍（500毫克，每日两次）或减重与观察在肥胖女性临床I期子宫内膜腺癌或非典型增生中的疗效。6个月时的病理完全缓解率在各组间相似（二甲双胍组57%，减重组67%，观察组61%），表明在这些条件下，二甲双胍并未提高早期疾病的反应率。
系统评价和荟萃分析
一项2024年的全面荟萃分析（PMID 38246042）汇总了28项研究的数据，评估了二甲双胍与2型糖尿病患者子宫内膜癌发病率、死亡率和预后的关联。有趣的是，使用二甲双胍与子宫内膜癌发病率略微增加有关（HR=1.17，95% CI 1.09–1.26）。然而，它显著降低了全因死亡率（HR=0.62，95% CI 0.52–0.74）并改善了无进展生存期（HR=0.55，95% CI 0.44–0.68）。这些数据支持生存优势而非预防效果。此前的荟萃分析（PMID 28760367, 2017）也证实了二甲双胍可能减少细胞增殖并改善总体生存率，尽管存在异质性和研究局限性。
2. 二甲双胍在卵巢癌中的应用
最近的一项II期随机安慰剂对照试验（PMID 39923680, 2025）评估了二甲双胍（850毫克，每日两次）联合一线铂类/紫杉醇化疗在晚期卵巢癌患者中的应用。主要终点PFS未显示显著差异：二甲双胍组和安慰剂组的中位PFS分别为15.4个月和14.3个月（HR=0.87，95% CI 0.56–1.36，p=0.31）。OS也相当，毒性特征没有差异，表明二甲双胍的添加是安全的，但在这种情况下没有临床效果。
此外，一项2020年的系统评价和荟萃分析（PMID 32317171）考察了包括二甲双胍在内的常见药物在卵巢癌生存中的作用，得出结论只有他汀类药物的使用与生存改善相关。对二甲双胍使用者没有明显的生存益处，这可能是由于早期研究中存在不朽时间偏倚。这突显了目前缺乏强有力的证据支持二甲双胍作为卵巢癌治疗的辅助药物。
3. 宫颈癌中的证据
在搜索范围内，关于二甲双胍在宫颈癌中的直接临床试验数据有限。临床前研究表明其具有潜在的抗增殖作用，但高质量的临床证据仍不足。未来需要进行更多的随机对照试验以得出明确结论。
专家评论
由于二甲双胍对代谢和增殖途径的影响，其作为抗癌药物具有生物学合理性；然而，妇科癌症中的临床数据呈现复杂的图景。对于子宫内膜癌，荟萃分析支持糖尿病患者的生存益处，但没有明确的预防作用；在晚期疾病中，随机试验显示与化疗联合使用时没有额外益处。这种差异可能反映了观察性研究中的混杂因素和患者人群的异质性（例如，糖尿病患者与非糖尿病患者）。此外，剂量、时机和癌症分期可能对二甲双胍的效果产生关键影响，需要进行分层分析。
在卵巢癌中，最近设计严谨的随机对照试验否定了之前观察性研究的益处建议，强调需要谨慎解读回顾性数据，特别是不朽时间偏倚问题。尽管耐受性良好，但缺乏生存改善也质疑了二甲双胍作为卵巢癌抗癌辅助药物的效用。
在早期子宫内膜癌中，二甲双胍与激素宫内节育器联合使用并未提高病理完全缓解率，表明在保留生育功能或低级别疾病环境中可能没有明显益处。
临床上，当前指南不推荐二甲双胍用于妇科癌症治疗，除非用于糖尿病管理。其使用应限于设计良好的临床试验。进一步的研究探索可能受益的分子亚群、最佳剂量策略和与靶向药物的联合使用至关重要。
结论
二甲双胍在妇科肿瘤学中仍然是一个有前景但尚未得到证实的治疗辅助药物。最近高质量的随机对照试验在晚期卵巢癌和子宫内膜癌中未能证明在标准化疗基础上添加二甲双胍的生存优势，而荟萃分析则表明主要在糖尿病子宫内膜癌患者中存在死亡率益处。尚未证实其预防作用。正在进行的研究必须阐明二甲双胍的确切临床效用，包括患者选择和机制生物标志物。在此之前，二甲双胍不应替代妇科癌症的既定治疗方法。
参考文献
- How J, et al. 一项随机II/III期研究：二甲双胍联合紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂/安慰剂作为可测量III期或IVA期、IVB期或复发性子宫内膜癌初始治疗的比较：一项NRG肿瘤学/GOG研究。Gynecol Oncol. 2025;195:66-74. doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.003. PMID:40056832
- Buckanovich RJ, et al. 二甲双胍在晚期卵巢癌患者中的应用：一项随机II期安慰剂对照试验。Gynecol Oncol. 2025;194:18-24. doi:10.1016/j.ygyno.2025.02.001. PMID:39923680
- Wang Q, et al. 二甲双胍治疗与子宫内膜癌风险和预后的关联：一项系统评价和荟萃分析。Gynecol Oncol. 2024;182:15-23. doi:10.1016/j.ygyno.2024.01.007. PMID:38246042
- Schuler KM, et al. 左炔诺孕酮宫内节育器在临床I期子宫内膜腺癌中的完全病理缓解：随机临床试验结果。Gynecol Oncol. 2021;161(1):143-151. doi:10.1016/j.ygyno.2021.01.029. PMID:33762086
- Elsulaimani H, et al. 卵巢癌患者常用药物与生存的关系：一项系统评价和荟萃分析。Gynecol Oncol. 2020;157(3):678-685. doi:10.1016/j.ygyno.2020.03.028. PMID:32317171
- Vargas MP, et al. 二甲双胍对子宫内膜癌的影响：系统评价和荟萃分析。Gynecol Oncol. 2017;147(1):167-180. doi:10.1016/j.ygyno.2017.07.120. PMID:28760367