地中海饮食通过炎症途径在降低死亡率方面优于其他饮食模式：因果推断分析的见解

亮点

• 替代地中海饮食 (aMED) 在降低全因和心血管死亡率方面与八种其他常见饮食指数相比显示出最强的因果关联。
• 饮食炎症潜力，通过膳食炎症指数 (DII) 量化，持续增加死亡风险。
• 系统性炎症标志物，尤其是中性粒细胞-血小板比值 (NPR)、系统免疫-炎症指数 (SII) 和 C-反应蛋白 (CRP)，显著介导了多种饮食模式下的饮食-死亡率关系。
• 线性剂量-反应关系支持逐步改善饮食以减少人口范围内的死亡风险。

引言

心血管疾病 (CVD) 继续成为全球死亡的主要原因，其发病率和死亡人数在过去几十年中稳步上升。营养是影响 CVD 多种病理生理过程的关键可改变因素，包括系统性炎症、脂质代谢和高血压。已经开发了多种饮食指数来评估饮食质量，从基于指南的评分（如健康饮食指数 (HEI)）到以模式为中心的测量（如地中海饮食指数）以及专注于炎症的指数（如膳食炎症指数 (DII)）。

尽管有这些指数，但它们在同一人群中减少死亡率的相对有效性尚未得到广泛比较。这一差距因观察性营养研究固有的方法论挑战而加剧，包括混杂因素和对中介因素的不适当调整。为了克服这些问题，使用有向无环图 (DAGs)、倾向得分方法和中介分析的因果推断框架已经出现，以更接近因果解释的方式阐明稳健的关联。

本研究利用 2005-2018 年全国健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据进行九种饮食指数的比较因果分析。此外，它还探讨了炎症生物标志物的中介作用，以阐明饮食与死亡风险之间的生物学机制。

研究设计

这项观察队列研究分析了 2005-2018 年 NHANES 中 33,881 名 20 岁或以上成年人的数据，这些数据包括完整的饮食回忆、炎症生物标志物和死亡率链接数据，并随访至 2019 年 12 月（中位数 92 个月）。计算了九种饮食指数——膳食炎症指数 (DII)、复合膳食抗氧化剂指数 (CDAI)、替代地中海饮食评分 (aMED)、PREDIMED 基础地中海饮食指数 (MEDI)、替代健康饮食指数 (AHEI)、HEI-2015、HEI-2020、膳食高血压防治法 (DASH) 和 DASH 指数 (DASHI)——这些指数来自 24 小时饮食回忆。

炎症生物标志物，包括 C-反应蛋白 (CRP)、中性粒细胞-血小板比值 (NPR)、系统免疫-炎症指数 (SII)、血小板-白蛋白比值 (PAR)、淋巴细胞-单核细胞比值 (LMR)、血小板-淋巴细胞比值 (PLR)、嗜酸性粒细胞-淋巴细胞比值 (ELR) 和甘油三酯-葡萄糖指数 (TyG)，均从标准化实验室测量中获得。

有向无环图识别出混杂因素（年龄、性别、种族/民族、教育、婚姻状况、吸烟、饮酒、贫困-收入比、BMI 和体力活动），进行最小调整，明确排除被视为中介因素的慢性疾病。多重插补处理缺失数据。使用随机森林的广义倾向得分匹配平衡了不同饮食质量水平的混杂因素，随后进行稳健的 Cox 比例风险回归以估计全因和心血管死亡的因果风险比 (HRs)。限制立方样条模型考察了剂量-反应关系。

通过多加性回归树 (MART) 进行多重中介分析，量化了由炎症生物标志物介导的饮食-死亡率效应的比例。

关键发现

在研究队列中（平均年龄 47.07 岁；51.34% 为女性），共发生 4,230 例死亡，其中包括 827 例心血管死亡。基线比较显示，死亡者年龄较大，主要是男性，受教育程度较低，更可能是吸烟者，且具有较高的炎症标志物谱。

通过倾向得分匹配和 Cox 回归估计的因果效应表明：

– 膳食炎症指数 (DII) 每增加一个单位，全因和心血管死亡风险分别增加 7%（HR 1.07，95% CI 1.02–1.12 和 HR 1.07，95% CI 1.04–1.10）。
– 替代地中海饮食评分 (aMED) 每增加一个单位，显著降低全因死亡率 12%（HR 0.88，95% CI 0.80–0.97）和心血管死亡率 11%（HR 0.89，95% CI 0.80–0.98）。
– PREDIMED 基础地中海饮食指数 (MEDI) 显示了类似的保护关联。
– 其他指数（CDAI、AHEI、HEI-2015、HEI-2020）提供了适度的 1–3% 风险降低。
– DASH 和 DASHI 对心血管死亡率的影响微乎其微或无显著关联。

限制立方样条分析显示，所有指数的剂量-反应关系主要呈线性，没有阈值效应，表明改善饮食质量具有连续的益处。

多重中介分析确定了 CRP、NPR 和 SII 作为所有饮食指数中的饮食-死亡率路径的稳健中介。例如，在 aMED 和 MEDI 中，这些标志物占了死亡风险降低的重要部分，突显了炎症调节作为主要生物学机制的重要性。LMR 等标志物的参与也表明地中海饮食影响的复杂免疫途径。

排除插补数据和 E 值计算的敏感性分析强调了结果的稳健性，并最小化了未测量的混杂因素完全解释结果的可能性。

专家评论

本研究使用严格的因果推断框架推进了营养流行病学的发展，明确了广泛引用的饮食模式在预防死亡方面的比较效益。地中海饮食的优越效果与随机对照试验的证据一致，但通过展示炎症生物标志物的中介作用提供了增强的机制洞察。这将炎症定位为饮食干预的关键治疗目标，并支持使用如 NPR 和 SII 等生物标志物进行个性化监测。

DASH 观察到的适度效应可能反映了药物混杂和替代终点悖论，以及 NHANES 样本中的人群异质性。这些细微差别突显了因果分析在解释复杂观察数据中的必要性。

局限性包括依赖于单次 24 小时饮食回忆，易受回忆偏差影响，无法评估纵向饮食依从性。横断面饮食和疾病测量对因果方向性提出了挑战，但通过在模型中排除疾病作为混杂因素得到了解决。此外，这些发现可能在美国以外的人群中的一般性有限。

结论

这项全面的因果推断研究表明，地中海饮食模式通过系统免疫-炎症指数介导的抗炎机制，提供了最大的全因和心血管死亡率降低。线性剂量-反应关系鼓励全人群的饮食改善，而不是选择性针对。将炎症生物标志物整合到临床实践中可以提高饮食干预的有效性和风险分层。

未来的研究应集中在结合炎症生物标志物终点的前瞻性随机试验上，并探索文化适应的地中海风格饮食，以将这些发现转化为全球健康策略。

参考文献

Lin J, Wang Q, Liu X, Zhou M, Feng Z, Ma X, Li J, Gan R, Wang X, Li K. Causal Inference Framework Reveals Mediterranean Diet Superiority and Inflammatory Mediation Pathways in Mortality Prevention: A Comparative Analysis of Nine Common Dietary Patterns. Foods. 2025 Sep 6;14(17):3122. doi: 10.3390/foods14173122. PMID: 40941239; PMCID: PMC12427978.