亮点
- 代谢功能障碍和酒精相关性脂肪肝病（MetALD）在肝脏相关并发症方面的风险显著高于代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）。
- 与MASLD相比，MetALD与肝细胞癌和肝外癌症发病率增加有关。
- MASLD和MetALD组的心血管事件风险和全因死亡率没有显著差异。
- 这些发现强调了需要针对这两种重叠但不同的肝病采取不同的临床管理策略和靶向药物试验。
研究背景
脂肪肝病包括一系列以肝脂肪积累和相关代谢及炎症功能障碍为特征的疾病。其中，代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）和代谢功能障碍和酒精相关性脂肪肝病（MetALD）被公认为具有重叠但不同病因的独立实体。MASLD主要由肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等代谢紊乱引起，而MetALD表示代谢功能障碍和显著饮酒共存，进一步复杂化了肝损伤谱型。
鉴于这些实体在临床和机制上的重叠，它们的长期肝内外结局尚未充分比较表征。明确不同的风险对于优化这些普遍存在的肝病的筛查、风险分层和治疗干预至关重要，这些肝病对全球发病率和死亡率贡献巨大。
研究设计
该研究是一项广泛的系统评价和荟萃分析，已在PROSPERO注册（CRD420251003928），评估了截至2025年3月1日的纵向队列研究。纳入标准要求比较成年患者中MASLD与MetALD的研究，并对混杂因素进行了严格的统计调整。
数据来源包括PubMed、Scopus和Cochrane中央对照试验注册库，重点关注观察性队列而非病例对照或横断面设计，以确保时间结果评估。主要结局是肝脏相关事件，包括肝功能失代偿和其他肝并发症。次要结局包括肝细胞癌（HCC）、肝脏相关死亡、心血管事件、肝外癌症和全因死亡。
采用随机效应模型汇总危险比（HRs）和95%置信区间（CIs），以考虑异质性。使用Egger回归测试评估发表偏倚。
关键发现
该荟萃分析综合了24项队列研究，涉及超过1150万人：约980万人患有MASLD，177万人患有MetALD。人口统计学上，MASLD患者的平均年龄较大（平均年龄57.0岁），性别分布接近均衡（约62%为男性），而MetALD患者的平均年龄较年轻（平均年龄48.6岁），且主要为男性（约82%）。
肝脏相关事件
与MASLD患者相比，MetALD患者表现出显著更高的肝脏相关事件风险（HR 1.62，95% CI 1.16–2.25，p=0.0086）。这表明酒精和代谢功能障碍的叠加效应加剧了肝损伤进展。
肝细胞癌
与MASLD相比，MetALD与更高的肝细胞癌发病率相关（HR 1.33，95% CI 1.00–1.77，p=0.048），表明当酒精使用复合代谢性肝病时，其致癌潜力增强。
肝外癌症
尽管增幅较小，但MetALD的肝外癌症风险有所升高（HR 1.03，95% CI 1.01–1.06，p<0.0001），突显了代谢和酒精相关损伤的广泛系统性致癌后果。
心血管事件和死亡结局
MASLD和MetALD组的心血管事件发生率在统计上相似（HR 0.96，95% CI 0.85–1.09，p=0.48），反映了代谢功能障碍对心血管风险的主导作用，无论是否饮酒。
全因死亡率和肝外癌症相关死亡率没有显著差异，HR分别为1.08（95% CI 0.97–1.19，p=0.14）和1.44（95% CI 0.97–2.15，p=0.065）。然而，这些结局显示出更大的异质性和可能的发表偏倚，特别是癌症相关死亡率。
异质性和偏倚
大多数分析中存在相当大的异质性（I2在76%到93%之间），可能反映了人口统计学、诊断标准、酒精消费阈值和随访时间的变异性。只有肝外癌症发病率的异质性较低（I2=0%）。
Egger测试基本上排除了发表偏倚，除了肝外癌症相关死亡率，表明结果的稳健性，但在解释死亡率结局时应谨慎。
专家评论
本荟萃分析有力地阐明了MASLD和MetALD的不同风险特征。MetALD中肝脏相关事件和HCC的高风险强调了在代谢性肝损伤背景下酒精的协同肝毒性。这些发现与机制见解一致，即联合损伤加剧了肝炎、纤维化和致癌性。
有趣的是，心血管风险没有显著差异，这与心血管疾病主要由代谢紊乱驱动而非单独饮酒在这些人群中的一致性相符。
局限性包括研究异质性、依赖观察数据以及尽管进行了调整但仍可能存在残余混杂。此外，酒精暴露和肝病定义的变异性限制了统一解读。
临床医生应认识到MetALD是脂肪肝病中的高风险表型，并考虑个性化的监测和治疗策略。这些数据还倡导进行专门的临床试验，以评估针对MetALD的靶向药物疗法，区别于MASLD。
结论
与MASLD患者相比，MetALD患者面临显著更高的肝脏相关并发症、肝细胞癌和肝外癌症的风险。然而，心血管事件和死亡结局相似。这项全面的荟萃分析突显了区分这些重叠的肝病亚型以进行预后和个性化护理策略的临床重要性。未来研究应侧重于完善风险分层并开发针对MetALD和MASLD特性的具体治疗干预措施。
资助和注册
本研究由意大利教育、大学和研究部（MIUR）资助，并在PROSPERO前瞻性注册（ID: CRD420251003928）。
参考文献
Celsa C, Pennisi G, Tulone A, Ciancimino G, Vaccaro M, Pecorella F, Di Maria G, Enea M, Midiri F, Mantovani A, Targher G, Krag A, Rinella ME, Cammà C, Petta S. Risk of hepatic and extrahepatic outcomes associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and metabolic dysfunction and alcohol-associated steatotic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Nov;10(11):998-1012. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00188-8. Epub 2025 Sep 12. PMID: 40953570.