低剂量白细胞介素-2联合利鲁唑治疗ALS：来自IIb期MIROCALS试验的见解

亮点

• 低剂量IL-2 (2 MIU) 联合利鲁唑在ALS患者中是安全的，并显著增加调节性T细胞 (Treg) 计数。
• 未调整的主要分析显示死亡率降低不显著；调整后的Cox回归分析显示，考虑预后协变量后，生存获益显著。
• 脑脊液磷酸化神经丝重链 (CSF-pNFH)，一种反映神经退行性的生物标志物，可分层反应，低水平的CSF-pNFH患者在接受IL-2LD治疗时死亡风险降低近50%。
• 研究结果突显了控制ALS疾病异质性和在临床试验设计和解释中纳入生物标志物的关键重要性。

背景

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上运动神经元和下运动神经元的选择性丧失，导致肌肉无力、呼吸衰竭，通常在3-5年内死亡。目前的治疗方法有限，利鲁唑仅提供适度的生存获益。神经炎症和免疫失调参与了ALS的病理生理过程，提示调节性T细胞 (Tregs) 可能是调节神经炎症过程的潜在治疗靶点。

白细胞介素-2 (IL-2) 在低剂量下选择性地扩增Tregs，恢复免疫稳态。先前的IIa期试验（如IMODALS）证明了其安全性、Treg增强和有利的生物标志物调节，支持进一步研究将IL-2LD作为ALS的辅助治疗药物。

关键内容

低剂量IL-2在ALS中的时间发展

早期试验评估了IL-2在ALS中的免疫调节作用。IMODALS IIa期试验（2015年）将接受利鲁唑治疗的ALS患者随机分配至安慰剂组、1 MIU IL-2组或2 MIU IL-2组，确认了剂量依赖性的Treg增加和血浆CCL2减少，且无严重不良事件。然而，临床疗效信号仍初步。

在此基础上，MIROCALS IIb期试验（Bensimon等，2025年）旨在严格评估21个月内未使用过利鲁唑的ALS患者开始使用利鲁唑后，联合IL-2LD或安慰剂的生存影响。

研究设计和人群

MIROCALS试验招募了220名根据修订后的El Escorial标准诊断为可能至确定型ALS的患者，年龄18-76岁，症状持续时间≤24个月，慢速肺活量≥70%。在12-18周的利鲁唑导入期后，参与者被随机（1:1）分配至每天皮下注射2 MIU IL-2连续5天每28天一次或安慰剂，持续18个月。

主要和次要结局

主要终点是在640天（21个月）时的生存情况。次要结局包括ALSFRS-R下降、安全性以及生物标志物：调节性T细胞计数、脑脊液磷酸化神经丝重链 (CSF-pNFH；神经损伤标志物) 和血浆及脑脊液趋化因子配体2 (CCL2；炎症标志物)。

发现和解读

– 220名随机分配的患者中有90人 (41%) 在随访期间死亡；所有患者均纳入意向治疗 (ITT) 分析。
– 未调整的对数秩分析显示，IL-2LD的风险降低19% (HR 0.81；95% CI 0.54-1.22；p=0.33) 不显著。
– 考虑预定义预后协变量的调整Cox回归分析显示，风险显著降低68% (HR 0.32；95% CI 0.14-0.73；p=0.007)。
– 治疗效果与CSF-pNFH水平之间的显著交互作用 (p=0.001) 被发现。
– 在CSF-pNFH水平较低 (750-3700 pg/mL，约占队列的70%) 的患者中，IL-2LD使死亡风险降低48% (HR 0.52；95% CI 0.30-0.89；p=0.016)；高CSF-pNFH亚组未见获益。
– IL-2LD耐受良好；注射部位反应和流感样症状轻微至中度。
– 治疗过程中Treg持续增加，血浆CCL2持续减少。

与先前证据的比较

MIROCALS试验结果扩展了IMODALS试验的结果，证实了IL-2LD的免疫学有效性，并在调整疾病异质性后提供了生存获益的证据。这些一致的结果强调了IL-2LD的免疫调节机制，并鼓励基于生物标志物的患者选择。

机制洞察

低剂量IL-2选择性促进Treg的扩张和功能，这一重要的免疫亚群可以减轻神经炎症。Treg的增加可能减少小胶质细胞的激活和炎性细胞因子的产生，从而保护运动神经元。血浆CCL2的减少表明炎性细胞募集的减少。

CSF-pNFH反映了轴突损伤的严重程度；基线神经退行性生物标志物水平较低的患者可能保留更多的神经储备，因此在接受免疫调节治疗后显示出更好的生存结果。这种基于生物标志物的分层强调了ALS在发病机制和治疗反应方面的异质性。

专家评论

MIROCALS试验是一项关键研究，首次证明了通过IL-2LD调节免疫系统在ALS中的可行性和潜在益处。未调整和调整分析之间的差异突显了ALS临床异质性的挑战，以及在揭示真实治疗效果方面，预后生物标志物指导分析的重要性。

目前ALS的治疗选择有限；利鲁唑和依达拉奉提供的益处有限。IL-2LD通过Treg增强作用，提供了一种新的基于免疫的治疗方法，针对神经炎症这一关键致病途径。

MIROCALS的关键优势包括大样本量、特征明确的队列、长期随访和强大的生物标志物整合。局限性包括主要分析中未报告功能性结局差异，以及需要在更大、更多样化的群体中进行验证。生存获益仅限于低CSF-pNFH亚组，这表明在广泛神经退行性变之前存在一个治疗机会窗口。

未来研究应重点关注：
– 在III期试验中通过CSF-pNFH或其他神经退行性生物标志物分层确认疗效。
– 探索结合免疫调节和神经保护的联合疗法。
– 研究IL-2LD对功能下降和生活质量的影响。

指南目前不推荐在临床试验之外使用IL-2LD。然而，这些数据为在ALS中开展基于生物标志物的精准医学试验提供了强有力的依据。

结论

MIROCALS研究通过首次证明低剂量IL-2作为利鲁唑的辅助治疗在ALS中是安全的、具有免疫活性，并可能在特定生物标志物定义的ALS亚组中降低死亡率，推动了ALS治疗的发展。该试验强调了在ALS研究中考虑疾病异质性的必要性，并突出CSF-pNFH作为关键的分层标志物。

继续研究是有必要的，以确定IL-2LD作为一种可行的免疫疗法，有可能改变疾病进程，最终改善这种治疗选择有限的毁灭性疾病患者的预后。

参考文献

• Bensimon G, Leigh PN, Tree T, et al.; MIROCALS Study Group. Efficacy and safety of low-dose IL-2 as an add-on therapy to riluzole (MIROCALS): a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2025;405(10492):1837-1850. doi:10.1016/S0140-6736(25)00262-4. PMID: 40354799.
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