辅助抗PD-1检查点抑制剂与靶向治疗在III期黑色素瘤中的长期真实世界结局：全面综述

亮点

• 在真实世界环境中，辅助靶向治疗（BRAF加MEK抑制剂）在BRAF突变型III期黑色素瘤患者中显示出比PD-1检查点抑制剂更优的无复发生存率（RFS）。
• PD-1治疗患者的快速复发率显著高于有宏观淋巴结转移的患者，这表明存在不同的风险特征。
• 较短的治疗持续时间（<6个月）不会影响抗PD-1治疗的RFS，但可能对靶向治疗的结果产生不利影响。
• 生物标志物和微生物组研究的整合正在完善新辅助和辅助治疗策略，病理反应已成为持久缓解的关键预测指标。

背景

III期黑色素瘤由于其高复发和死亡风险，即使进行了完全手术切除，仍是一个关键的治疗挑战。辅助疗法的发展和批准，特别是针对PD-1的免疫检查点抑制剂和抑制突变BRAF和MEK激酶的靶向疗法，通过显著改善无复发生存率（RFS）和总生存率（OS），彻底改变了管理方式。然而，来自真实世界临床实践的证据对于充分理解这些疗法的长期有效性和最佳应用仍然至关重要。本综述重点总结了Lodde等人的最新关键真实世界研究数据，并结合当代试验证据和转化见解，提供了一个关于III期黑色素瘤辅助治疗的细致图景。

主要内容

1. 辅助PD-1和靶向治疗的真实世界长期结局（Lodde等人，2025年）

一项多中心德国队列研究跟踪了589名接受辅助PD-1抑制剂或靶向治疗（TT：联合BRAF加MEK抑制剂）的III期黑色素瘤患者，为期4年。主要发现包括：

• 48个月RFS为42.9%（95% CI, 38.5–47.8）的PD-1治疗患者和52.6%（95% CI, 43.6–63.3）的TT患者。
• 在携带BRAF突变的患者中，TT的复发风险显著低于PD-1治疗（HR 1.57；95% CI, 1.09–2.26）。
• 在BRAF突变患者中，4年OS数值上TT更高（87.3%；95% CI, 81.0–94.0）与PD-1治疗（80.8%；95% CI, 73.6–88.7）。
• 在切除宏观淋巴结转移后开始PD-1治疗的患者中，快速复发率显著较高（1年RFS 58%）相比TT治疗的患者（87%）。
• 提前停药（≤6个月）增加了TT患者的复发风险，但对PD-1治疗个体没有显著影响。

这些发现强调了免疫治疗和靶向治疗在常规临床使用中的不同复发模式和治疗耐久性。

2. 辅助抗PD-1免疫治疗的随机对照试验证据

KEYNOTE-054（EORTC1325）III期试验评估了帕博利珠单抗用于切除的III期黑色素瘤，报告了7年的中位随访结果（Eggermont等人，2024年）。接受帕博利珠单抗治疗的患者表现出：

• 7年RFS为50%，而安慰剂组为36%（HR 0.63；95% CI, 0.53–0.74）。
• 远处转移无生存率（DMFS）得到改善（54%对比42%）。
• 在IIIA-IIIC亚分期、PD-L1状态和BRAF突变亚组中，获益一致。

该试验支持了PD-1阻断在术后延长疾病控制方面的临床效用。

3. 新辅助组合方法和生物学相关性

新兴的治疗策略包括结合靶向治疗和检查点抑制剂的新辅助方案，以增强病理反应并在手术前利用免疫启动。

• NeoACTIVATE试验：在BRAF突变型和BRAF野生型III期黑色素瘤中，新辅助cobimetinib和atezolizumab ± vemurafenib显示了有利的主要病理反应率和49个月的中位RFS（Gopalakrishnan等人，2025年）。值得注意的是，肠道微生物组多样性和功能微生物途径与远处转移无生存率相关，突显了微生物组在调节T细胞免疫和治疗反应中的作用。
• OpACIN和OpACIN-neo试验：新辅助ipilimumab加nivolumab组合在宏观III期黑色素瘤中表现出高应答率和生存率，5年RFS高达70–82%，OS为90–92%（Rozeman等人，2023年）。病理反应成为复发风险最强的预测指标，作为长期预后的替代生物标志物。

这些研究展示了免疫机制和新辅助范式的转化整合，以提高辅助治疗的有效性。

4. 比较机制和临床见解

在某些临床亚群中（如BRAF突变患者，尤其是有宏观结节疾病的患者），靶向治疗观察到的更优RFS可能反映了BRAF/MEK抑制剂相对于PD-1阻断的免疫动力学的快速肿瘤细胞细胞毒性。相反，PD-1抑制剂诱导持久的免疫记忆，并已证明具有长期OS获益，尽管在侵袭性疾病表现中初始复发风险较高。

治疗持续时间对复发风险的影响不同：靶向治疗依赖于连续给药以抑制致癌信号，因此提前停药可能导致肿瘤再生长。相比之下，抗PD-1治疗可以诱导持久的免疫监视，即使在有限的治疗暴露后也可能持续存在，这与Lodde等人的真实世界发现一致。

个体化生物标志物的作用——包括PD-L1表达、BRAF突变亚型、肿瘤微环境特征和微生物组组成——在指导治疗选择和序列方面越来越受到认可。

专家评论

Lodde等人的广泛真实世界数据强化并扩展了III期试验的观察结果，强调在BRAF突变III期黑色素瘤，尤其是有大量结节疾病的患者中，辅助靶向治疗可能提供更优的复发预防。然而，鉴于其已证明的OS获益、更广泛的适用性（包括BRAF野生型）和潜在的免疫记忆，PD-1单药治疗仍然是一个重要的基石。

治疗持续时间对结果的差异影响表明，定制的治疗策略可能会优化疗效，同时最小化毒性和成本。未来的临床指南应结合这些真实世界见解和稳健的临床试验数据，以完善III期黑色素瘤的辅助管理。

此外，新辅助方法和微生物组-免疫相互作用的整合代表了一个令人兴奋的前沿。根据病理反应和免疫相关性对患者进行分层，为响应者提供降级治疗，为高危群体提供强化治疗提供了潜力。

局限性包括回顾性分析和尽管进行了高级统计调整但仍存在的潜在混杂因素。尽管如此，多个中心的全面和纵向随访提供了高外部有效性。

结论

辅助治疗在III期黑色素瘤中通过免疫检查点抑制剂和靶向治疗显著改善了结局。真实世界证据表明，靶向治疗在BRAF突变疾病中提供了更优的复发控制，而抗PD-1治疗则提供了持久的OS获益。治疗决策应考虑疾病负担、突变状态和患者特定因素，新兴数据支持治疗持续时间和新辅助范式的作用。

正在进行的研究整合分子生物标志物、免疫谱型和微生物组动态，将为个性化辅助策略提供信息，最终提高黑色素瘤患者的长期生存率和生活质量。

参考文献

• Lodde GC, Hassel JC, von Wasielewski I, et al. Long-Term Follow-Up of Real-World Adjuvant Anti-PD-1 Checkpoint Inhibition and Targeted Therapy in Patients With Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2025 Sep;43(25):2793-2805. doi:10.1200/JCO-24-02776. PMID: 40460331.
• Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Seven-year analysis of adjuvant pembrolizumab versus placebo in stage III melanoma in the EORTC1325 / KEYNOTE-054 trial. Eur J Cancer. 2024 Nov;211:114327. doi:10.1016/j.ejca.2024.114327. PMID: 39288737.
• Gopalakrishnan V, Vienne M, et al. Neoadjuvant cobimetinib and atezolizumab with or without vemurafenib for stage III melanoma: outcomes and the impact of the microbiome from the NeoACTIVATE trial. J Immunother Cancer. 2025 Apr 15;13(4):e011706. doi:10.1136/jitc-2025-011706. PMID: 40234093.
• Rozeman EA, Hoefsmit EP, Reijers ILM, et al. Survival update of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma in the OpACIN and OpACIN-neo trials. Ann Oncol. 2023 Apr;34(4):420-430. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.004. PMID: 36681299.