持久生存与显著降期：NEOpredict-Lung试验对术前PD-1和LAG-3阻断的长期见解

引言与亮点

可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局随着新辅助和围手术期免疫治疗的引入而发生了范式转变。尽管基于里程碑试验，化疗联合免疫治疗已成为标准护理，但对无化疗方案的探索仍在继续，特别是对于可能无法耐受或不需要细胞毒性药物的患者。NEOpredict-Lung试验（NCT04205552）旨在评估术前纳武利尤单抗（抗PD-1）单独或联合雷利珠单抗（抗LAG-3）的可行性和有效性。继初步报告可行性后，最近发表在《欧洲癌症杂志》上的长期结果提供了关于反应持久性和病理降期预后价值的关键见解。

关键亮点

• 3年总生存率（OS）在单药治疗组和双药免疫治疗组中均保持较高水平，超过88%。
• 双重检查点抑制（纳武利尤单抗加雷利珠单抗）的淋巴结降期率为66.7%，而单用纳武利尤单抗为28.6%。
• 主要病理反应（MPR）显示出改善无病生存率（DFS）的强烈趋势，风险比为0.35。
• 短程免疫治疗（仅两剂）足以诱导深度反应而不延迟手术干预。

背景：NSCLC新辅助治疗的演变

历史上，IB至IIIA期NSCLC的管理依赖于手术切除后辅助化疗，这仅提供了5%的绝对5年生存率的微小改善。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了这一轨迹。例如，CheckMate 816试验表明，将纳武利尤单抗加入新辅助化疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率和无事件生存率。然而，化疗带来了系统性毒性负担。NEOpredict-Lung研究探讨了纯免疫治疗方案——特别是针对两个不同的免疫检查点PD-1和LAG-3——是否能提供足够的抗肿瘤活性以改善手术结果和长期生存，同时避免化疗的副作用。

研究设计：评估PD-1/LAG-3轴

NEOpredict-Lung是一项随机、II期试验，纳入了60名可切除NSCLC（IB-IIIA期）患者。参与者被随机分为两组：

A组：纳武利尤单抗单药治疗

患者在手术前每两周接受两次静脉注射纳武利尤单抗（240 mg）。

B组：纳武利尤单抗加雷利珠单抗双药治疗

患者在手术前每两周接受两次静脉注射纳武利尤单抗（240 mg）联合雷利珠单抗（80 mg）。雷利珠单抗是一种首次应用于临床的抗体，可结合T细胞上表达的淋巴细胞激活基因3（LAG-3），一种抑制性受体。LAG-3和PD-1通常在肿瘤浸润淋巴细胞中共表达，其同时阻断在其他恶性肿瘤中显示出协同效应，最显著的是黑色素瘤。主要终点是可行性（定义为无手术延迟）和安全性，次要终点包括OS、DFS、病理反应率和复发模式。

关键发现：生存、复发和降期

2024年12月进行的分析，中位随访时间为37.4个月，揭示了这种术前短期干预的几个关键疗效结果。

总生存率和无病生存率

长期生存数据非常令人鼓舞。在A组（纳武利尤单抗）中，3年OS为88.4%，3年DFS为73.3%。在B组（纳武利尤单抗+雷利珠单抗）中，3年OS为88.9%，DFS为60.3%。虽然双药组的DFS数值低于单药组，但该研究未进行这些率的直接比较，且两组的高OS表明许多复发患者可以通过后续治疗成功管理。

病理反应和降期

最显著的发现之一是对肿瘤分期的影响。A组中有53.3%的患者确认降期，B组中有66.7%的患者降期。更重要的是，在基线有淋巴结受累的患者中，接受双药治疗（B组）的患者中有66.7%发生淋巴结降期，而单药组仅为28.6%。这表明添加雷利珠单抗可能特别有效地清除区域淋巴结中的微转移灶。

预后因素

研究证实，病理反应的深度是长期预后的有效替代指标。达到主要病理反应（MPR，定义为切除标本中≤10%的活肿瘤细胞）的患者显示出显著更好的DFS（HR 0.35；95% CI，0.1-1.19）。

复发模式

60名患者中有15名出现疾病复发。其中大多数（11名患者）为远处转移复发，4名为局部复发。这表明，尽管新辅助免疫治疗效果显著，但在部分患者中仍存在系统性逃逸的风险。

专家评论：导航无化疗范式

NEOpredict-Lung试验为无化疗新辅助策略的可行性提供了有力的论据。接近89%的3年OS率与大型III期试验报道的一些化疗联合免疫治疗方案相当，甚至更优。

机制见解

添加雷利珠单抗后观察到的淋巴结降期改善强调了LAG-3通路在NSCLC中的生物学重要性。LAG-3通过抑制T细胞活化和细胞因子分泌起作用；与PD-1阻断联合使用似乎可以更有效地“重新激活”耗竭的T细胞。这一点在新辅助环境中尤其相关，因为原发肿瘤仍然存在，可以作为新抗原的储存库，从而允许更强大的全身免疫反应启动。

临床意义与局限性

从临床角度来看，仅两剂免疫治疗的短疗程非常吸引人。它减少了手术前的时间窗口，并降低了累积毒性风险。然而，样本量较小（n=60）意味着生存率应谨慎解释。双药组DFS数值较低，尽管降期更好，这可能是由于偶然性或小队列之间的基线风险因素差异所致。这也引发了是否一些患者需要超过两剂或辅助治疗以维持无病状态的问题。

结论与总结

NEOpredict-Lung试验的3年随访强化了术前纳武利尤单抗和雷利珠单抗作为可切除NSCLC可行治疗路径的潜力。通过实现显著的淋巴结降期和出色的总体生存率，无需联合化疗，该方案为未来减少但高效的胸外科肿瘤学提供了一瞥。尽管需要更大规模的随机试验来确定LAG-3抑制在这一环境中的确切作用，但NEOpredict-Lung为早期肺癌中双检查点阻断的持续探索提供了坚实的基础。

资助与ClinicalTrials.gov

该研究由研究者发起并得到Bristol Myers Squibb的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04205552。

参考文献

1. Cuppens K, Wiesweg M, Baas P, et al. 长期结果：术前纳武利尤单抗有或无雷利珠单抗在可切除非小细胞肺癌中的应用（NEOpredict-Lung）。Eur J Cancer. 2026 Jan 17;233:116165. doi: 10.1016/j.ejca.2025.116165. 2. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. 新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除肺癌中的应用。N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. 3. Lipson EJ, Madan RA, et al. 雷利珠单抗和纳武利尤单抗联合LAG-3和PD-1阻断：新的标准护理？Cancer Discov. 2022;12(6):1414-1416.