肝细胞癌精准医学进展：机器学习影像组学模型在预测免疫治疗结果方面超越临床生物标志物

亮点

本研究证明，基于机器学习的影像组学模型结合临床数据，在预测肝细胞癌（HCC）患者接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗免疫治疗的生存率和反应方面，优于已建立的临床生物标志物如BCLC分期和ALBI分级。整合模型能够准确地将患者分为高风险和低风险组，这些组在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率方面有显著差异，并在独立国际队列中得到验证。

研究背景与疾病负担

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常在晚期才被诊断出来，使得根治性治疗选择有限。阿特珠单抗加贝伐珠单抗（A/B）已成为不可切除HCC的一线免疫治疗方案，相比以往的标准治疗改善了临床结果。然而，只有少数患者对这种组合疗法有良好反应，突显了迫切需要稳健的预后和预测生物标志物来指导个性化治疗决策。目前的临床生物标志物，包括BCLC分期和ALBI分级，在预测该设置下的免疫治疗反应和生存结果方面的准确性有限。影像组学——从常规影像中提取大量定量特征——结合先进的机器学习技术，提供了一种有前景的方法，可以在不进行额外侵入性操作的情况下捕捉肿瘤异质性和宿主因素，从而改善结果预测。

研究设计

这项多中心回顾性研究包括152名在伦敦帝国理工学院（ICL）和巴黎公立医院集团（AP-HP）接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的不可切除HCC患者。使用治疗前的计算机断层扫描（CT）图像进行分析。采用深度学习模型进行全肝自动分割，实现标准化的影像组学特征提取。这些影像组学特征与临床变量结合，开发出用于预测免疫治疗开始后12个月死亡率的预测模型。

评估了七种机器学习算法和十三种特征选择方法，以确定在ICL训练队列中的最佳预测模型。K均值聚类将患者分为高风险和低风险组。然后在AP-HP独立队列中验证模型性能。主要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和免疫检查点抑制剂反应率。

关键发现

整合的影像组学-临床模型显著优于传统的临床生物标志物。在ICL训练队列中，该模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.89（95% CI 0.75–0.99），而BCLC分期为0.61，ALBI分级为0.48（两者p < 0.001）。在独立的AP-HP队列中验证时，模型表现出稳健的预测能力，AUC为0.75（95% CI 0.64–0.85）。

模型分层的高风险组在两个队列中的中位OS明显短于低风险组（ICL：5.6 vs. 28.2个月，AP-HP：5.8 vs. 15.7个月，p < 0.001）。同样，高风险患者的无进展生存期较短（ICL：2.4 vs. 14.6个月，p < 0.001；AP-HP：2.1 vs. 6.1个月，p = 0.046）。此外，低风险患者的免疫检查点抑制剂反应率显著高于高风险患者（35.6% vs. 21.4%；p = 0.038）。

多变量Cox回归分析显示，影像组学风险组是OS（危险比[HR] 3.22，95% CI 1.99–5.20，p < 0.001）和PFS（HR 1.82，95% CI 1.18–2.80，p = 0.010）最强的独立预测因子，强调了其在传统临床指标之外的预后价值。

专家评论

本研究通过整合先进的影像分析技术和机器学习，代表了HCC精准肿瘤学的重要进展，旨在解决一个关键的未满足需求：准确预测免疫治疗后的患者结果。使用深度学习进行自动肝脏分割标准化了影像组学提取，减少了用户依赖的变异性并提高了模型的可重复性。多机构验证增强了研究结果的普适性。

然而，某些局限性值得考虑。回顾性设计引入了潜在的偏倚，尽管样本量合理，但仍需要更大规模的前瞻性研究来最终确定临床效用。此外，未来的研究可以探索将基因组和血液生物标志物与影像组学结合，以进一步精炼预测。尽管存在这些限制，这种方法展示了如何利用常规临床影像数据来改善风险分层并指导高级HCC的治疗个性化。

当前指南尚未纳入影像组学生物标志物，部分原因是这些方法的新颖性和技术要求。然而，随着证据的积累，本研究的结果可能会推动未来指南的更新。在机制水平上，影像组学特征可能捕获影响免疫治疗反应性的肿瘤异质性、血管特征和免疫微环境的相关因素。

结论

结合治疗前CT影像和临床变量的机器学习基础影像组学模型在预测接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的不可切除HCC患者的生存率和免疫治疗反应方面优于传统临床生物标志物。这些预测工具能够将患者稳健地分为不同的预后组，有助于精准治疗策略的实施，有望改善患者结局。前瞻性验证和多模态生物标志物的整合是推进高级HCC个性化医学的重要下一步。

参考文献

Vithayathil M, Koku D, Campani C, Nault JC, Sutter O, Ganne-Carrié N, Aboagye EO, Sharma R. 机器学习基础影像组学模型在预测肝细胞癌免疫治疗结果方面优于临床生物标志物。J Hepatol. 2025年10月；83(4):959-970. doi: 10.1016/j.jhep.2025.04.017. Epub 2025年4月17日。PMID: 40246150。